EXPOSICIÓN A FINGOLIMOD Y EVOLUCIÓN DE LA GESTACIÓN EN PACIENTES CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Basilea, Suiza: La prevalencia de malformaciones congénitas graves entre los nacidos vivos no sería significativamente más alta que la que se refiere en la población general y en las mujeres con esclerosis múltiple, no expuestas a fingolimod. Asimismo, la prevalencia de cardiopatías congénitas no difiere significativamente entre las pacientes expuestas y las no expuestas a fingolimod. Los datos son sumamente útiles en términos del asesoramiento de las mujeres.

Therapeutic Advances in Neurological Disorders 1-9, 2018

Autores:
Geissbühler Y, Vile J, Hellwig K

Institución/es participante/s en la investigación:
Novartis Pharma AG

Título original:
Evaluation of Pregnancy Outcomes in Patients with Multiple Sclerosis after Fingolimod Exposure

Título en castellano:
Evaluación de la Evolución de la Gestación en Pacientes con Esclerosis Múltiple luego de la Exposición a Fingolimod

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.71 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Neurología  Obstetricia y Ginecología  Atención Primaria  Cardiología  Educación Médica  Epidemiología  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Medicina Legal  Medicina Reproductiva

Introducción
En mujeres jóvenes, en edad reproductiva, y en pacientes que desean concebir, con esclerosis múltiple (EM), los beneficios y los riesgos de los tratamientos deben ser especialmente tenidos en cuenta. El conocimiento exacto de los riesgos maternos y fetales en relación con la exposición a fingolimod en el momento de la concepción y durante la gestación es de máxima relevancia clínica, en términos de la planificación de la concepción y la continuidad del tratamiento durante el embarazo. El fingolimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P, por su sigla en inglés), aprobado para el tratamiento de la EM en recaída (EMR). Durante el desarrollo embrionario, los receptores S1P₁, S1P₂ y S1P₃ presentes en células endoteliales y de músculo liso vascular, intervienen en la regulación del desarrollo y la función de la vasculatura. Asimismo, las vías de señalización dependientes de S1P son importantes para la neurogénesis embrionaria y el desarrollo del sistema nervioso central. Diversos estudios preclínicos en conejos y ratas expuestos a fingolimod revelaron efectos tóxicos, entre ellos pérdida fetal y malformaciones congénitas (especialmente persistencia del conducto arterioso y defectos del tabique interventricular). Cabe destacar que, después de interrumpido el tratamiento con fingolimod, el fármaco permanece en el organismo alrededor de 2 meses, de modo que las mujeres en edad de concebir deben utilizar anticonceptivos durante el tratamiento con este fármaco y hasta 2 meses después de su interrupción. Sin embargo, se requiere más información derivada de estudios prospectivos para establecer conclusiones firmes en términos de la seguridad del fingolimod sobre las variables evolutivas de la gestación. El objetivo del presente estudio fue describir el riesgo estimado de evolución adversa de la gestación, luego de la exposición a fingolimod, a partir de la información proporcionada por la base de datos de seguridad de Novartis (Novartis Safety Database [NSDB]).

Pacientes y métodos
La NSDB incluye datos de diversos registros, como el Gilenya® Pregnancy Exposure Registry (REGISTRO), creado en 2011 para la recolección prospectiva de datos de seguridad materna, fetal y neonatal, asociados con la exposición a fingolimod durante la gestación y hasta 8 semanas antes del último período menstrual (UPM), y el PRegnancy outcomes Intensive Monitoring (PRIM), iniciado en 2014. Las comparaciones se realizaron con pacientes con EM no expuestas previamente a fármacos modificadores de la enfermedad y con la población general. El criterio principal de valoración fue la prevalencia de malformaciones congénitas graves, es decir defectos estructurales con relevancia quirúrgica, médica o cosmética, según las guías European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT); las malformaciones congénitas leves fueron aquellas que no reunieron ninguno de estos criterios. También se consideraron los índices de abortos espontáneos, abortos programados, nacidos muertos, mortalidad neonatal y nacidos antes de término o a término, con malformaciones congénitas o sin ellas. Estas malformaciones se clasificaron con el sistema EUROCAT o con otras guías. Para las comparaciones estadísticas se aplicó el método de Clopper-Pearson, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Se estimaron los índices de malformaciones congénitas graves y de cardiopatías congénitas graves, a partir de las tres bases de datos (REGISTRO, PRIM y NSDB) para los nacidos vivos y los nacidos muertos, y las interrupciones de la gestación por anomalías fetales (IGAF).

Resultados
Hasta fines de febrero de 2017, en la NSDB se registraron 1246 gestaciones y 1255 neonatos. La edad promedio al momento del UPM fue comparable entre las pacientes del REGISTRO y de la PRIM (31.7 y 31.6 años, respectivamente). En ambas bases de datos, más del 75% de las enfermas estuvieron expuestas a fingolimod en el transcurso de las 8 semanas previas al UPM o durante el primer trimestre del embarazo. La prevalencia de malformaciones congénitas graves entre los nacidos vivos fue del 4% en el REGISTRO, del 2.7% en la PRIM y del 3.9% en la NSDB. La prevalencia de malformaciones congénitas graves (con exclusión de las anormalidades cromosómicas) entre los nacidos vivos, los nacidos muertos y las IGTF fue del 5.3% en el REGISTRO, del 3.2% en la PRIM y del 4.5% en la NSBD. En esta última, la prevalencia de cardiopatías congénitas graves fue del 1.5% en los nacidos vivos, y del 1.6% en los nacidos vivos, los nacidos muertos y las IGAF. Los índices de aborto espontáneo fueron del 6.6%, 14.7% y 13.5% de los fetos en el REGISTRO, la PRIM y la NSDB, en ese orden; la frecuencia de abortos programados fue del 9.9%, 19.8% y 17.4%, respectivamente. Entre los casos observados no se detectó ningún patrón específico de anormalidades congénitas. Se registraron malformaciones cardíacas, musculoesqueléticas y renales en 10, 9 y 7 neonatos, respectivamente. Para 53 de los 58 embarazos del REGISTRO se dispuso de información evolutiva: se produjeron 45 nacimientos a término de niños vivos (1 caso con malformaciones congénitas) y 8 nacimientos pretérmino de niños vivos, incluido uno con malformaciones congénitas.

Discusión y conclusión
Según los resultados del presente estudio, la prevalencia de malformaciones congénitas graves entre los nacidos vivos no sería significativamente más alta que la que se refiere en la población general y las mujeres con EM no expuestas a fingolimod. No se comprobó un patrón específico de defectos congénitos. En el estudio, la prevalencia de malformaciones congénitas graves, con exclusión de las anomalías cromosómicas, en las tres bases de datos prospectivas fue del 2.7% (IC 95%: 1.0 a 5.9) al 4% (IC 95%: 0.8 a 11.2) entre los nacidos vivos, y del 3.2% (IC 95%: 1.3 a 6.4) al 5.3% (IC 95%: 1.5 a 12.9) entre los nacidos vivos, los nacidos muertos y las IGAF. En la población general, la prevalencia de anormalidades congénitas graves es del 2% (IC 95%: 2.0 a 2.1) al 4.5% (IC 95%: 4.5 a 4.5) para los nacidos vivos, y del 2.6% (IC 95%: 2.6 a 2.6) al 6.9% (IC 95%: 6.6 a 7.2) entre los nacidos vivos, los nacidos muertos y las IGAF. En la población de pacientes con EM sin exposición a fingolimod, la prevalencia de malformaciones congénitas graves en los nacidos vivos estuvo entre el 1.4% (IC 95%: 0 a 7.8) y el 6.8% (IC 95%: 2.5 a 14.3). La frecuencia de malformaciones congénitas graves no parece elevarse de manera significativa entre las pacientes expuestas a fingolimod en dosis de 0.5 mg, en comparación con la población general de embarazadas y las gestantes con EM no expuestas a este fármaco. La prevalencia de malformaciones congénitas graves tendió a ser más baja en el registro prospectivo de la PRIM, en comparación con los datos del REGISTRO, esencialmente como consecuencia de las diferencias en los métodos de recolección y las definiciones aplicadas. No se identificó ningún patrón específico de malformaciones congénitas entre mujeres expuestas a fingolimod, a pesar de que la muestra analizada se consideró adecuada para detectar un incremento del 80% en la prevalencia de malformaciones congénitas (considerando una prevalencia basal del 3%, 80% de poder, prueba alfa = 0.05). Se identificaron 11 anomalías cardíacas graves y leves en 10 pacientes; 8 se consideraron graves (7 defectos en 6 nacidos vivos y 1 defecto en una IGAF) y se incluyeron en las estimaciones de prevalencia. La prevalencia de malformaciones cardíacas graves en la NSDB fue del 1.5% (IC 95%: 0.6 a 3.0) entre los nacidos vivos, y del 1.6% (IC 95%: 0.7 a 3.2) entre los nacidos vivos, los nacidos muertos y las IGAF. En la población general, la frecuencia varía del 0.2% al 1.1% entre los nacidos vivos, y entre el 0.8% y el 1.1% entre los nacidos vivos, los nacidos muertos y las IGAF. Globalmente, el índice estimado de malformaciones cardíacas graves referidas en pacientes expuestas a fingolimod fue más alto que el de la población general; incluso así, las estimaciones de prevalencia en la comunidad están incluidas en los IC 95%, de modo que las diferencias entre las poblaciones no son estadísticamente significativas. El número reducido de casos con diagnóstico confirmado y los factores de confusión en los casos con defectos congénitos no son suficientes, por el momento, para establecer una señal de seguridad para el fingolimod; los hallazgos deberán ser evaluados nuevamente en la medida en que se refieran nuevos casos. Los índices de abortos espontáneos informados en las tres fuentes de datos (6.6% a 14.7%) fueron similares a los de la población general, del 14.2% (IC 95%: 13.2 a 15.3) al 20.9% (IC 95%: 18.9 a 23), y en la población de mujeres con EM no expuestas a fingolimod, del 4.3% (IC 95%: 0.1 a 22) al 21.1% (IC 95%: 13.4 a 30.6). Se registró una prevalencia más alta de abortos espontáneos en el registro PRIM, respecto del REGISTRO, probablemente porque la incorporación en este último ocurrió más tardíamente. La información para mujeres con EM expuestas a otros fármacos específicos es muy limitada. La pérdida de seguimiento para un número importante de casos en la NSDB y el PRIM, sistemas típicos de vigilancia voluntaria posterior a la comercialización del fármaco, fue una limitación importante del estudio, y debe ser tenida en cuenta. Por su parte, el índice de incorporación en el REGISTRO fue lento; se requiere la participación fuerte y constante de los profesionales de la salud para superar estas limitaciones. Aunque los hallazgos no son suficientemente firmes como para modificar las recomendaciones actualmente vigentes en relación con el uso de fingolimod durante la concepción y el embarazo, pueden ser muy útiles para el asesoramiento de mujeres que quedaron embarazadas en el contexto del tratamiento con este fármaco.