CONTINUIDAD DEL TRATAMIENTO CON FINGOLIMOD Y TERAPIAS INYECTABLES EN PACIENTES AFROAMERICANOS CON ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Tampa, EE.UU.: En el presente análisis del estudio aleatorizado de fase IV PREFERM, el tratamiento con fingolimod se asoció con índices más altos de persistencia de la terapia, respecto de los fármacos modificadores de la enfermedad inyectables, en sujetos afroamericanos con esclerosis múltiple, un subgrupo de enfermos con riesgo particularmente aumentado de progresión rápida de la afección, en quienes la continuidad del tratamiento es decisiva.

Multiple Sclerosis and Related Disorders 2550-56, 2018

Autores:
Cascione M, Tenenbaum N, Cree BAC

Institución/es participante/s en la investigación:
Tampa Neurology Associates

Título original:
Treatment Retention on Fingolimod Compared with Injectable Multiple Sclerosis Therapies in African-American Patients: A Subgroup Analysis of a Randomized Phase 4 Study

Título en castellano:
Continuidad del Tratamiento con Fingolimod respecto de las Terapias Inyectables para la Esclerosis Múltiple en Pacientes Afroamericanos: Análisis por Subgrupo de un Estudio Aleatorizado de Fase IV

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.9 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina Farmacéutica  Neurología  Educación Médica  Epidemiología  Farmacología  Medicina Interna

Introducción
Los interferones (beta-1a, beta-1b) y el acetato de glatiramer son fármacos modificadores de la enfermedad (FME), ampliamente utilizados como terapia de primera línea en pacientes con esclerosis múltiple (EM) en recaída (EMR). La eficacia y la seguridad de los FME inyectables (FMEi) han sido confirmadas en numerosos estudios, pero en la práctica diaria, los índices de abandono del tratamiento son sumamente altos, de entre el 9% y el 25% en el transcurso de los primeros 3 a 6 meses, y del 14% al 47% entre los 2 y 8 años de terapia. La adhesión subóptima a la terapia con FMEi es un fenómeno habitual; la eficacia, la tolerabilidad y la facilidad de administración son algunos de los factores que, sin duda, afectan los índices de adhesión, continuidad e interrupción del tratamiento a largo plazo (permanencia en tratamiento [PT]). La PT es crucial para lograr la eficacia óptima, la cual parece depender no solo de este factor, sino también de las características étnicas de las poblaciones evaluadas. Se sabe que los pacientes afroamericanos con EM suelen tener evolución clínica más desfavorable, con mayor prevalencia de compromiso del nervio óptico y de la médula, motivos por los cuales tienen riesgo incrementado de presentar incapacidad para la movilización y otras discapacidades. Aunque no se dispone de información precisa acerca de la PT para las poblaciones afroamericanas con EM, en otras enfermedades crónicas, como la hipertensión arterial, la artritis reumatoidea y el asma, se han referido índices más bajos de adhesión al tratamiento en estas minorías étnicas. Cabe destacar, además, que el porcentaje de pacientes con estas características, incluidos en los estudios clínicos, suele ser bajo. El fingolimod fue el primer FME para uso oral que se aprobó en pacientes con EMR. Los resultados del PREFERMS mostraron que, en comparación con los FMEi, el fingolimod se asocia con índices significativamente más altos de PT, con mayor satisfacción por parte de los enfermos y con mejor evolución clínica. El objetivo del presente análisis en el subgrupo de pacientes afroamericanos con EM, incluidos en el estudio de 12 meses Prospective, Randomized, active-controlled, open-label study to Evaluate patient retention on Fingolimod versus approved first line disease modifying thErapies in adults with Relapsing–remitting Multiple Sclerosis (PREFERMS), fue determinar los índices de PT, la eficacia radiológica y clínica, el nivel de satisfacción y la seguridad con fingolimod, respecto de los FMEi.

Pacientes y métodos
En el PREFERMS se compararon los índices de PT en pacientes con EM en recaída-remisión (EMRR) tratados con fingolimod o con otros FMEi de primera línea. En el estudio se incluyeron pacientes de 18 a 65 años, con diagnóstico de EMRR y con 6 puntos o menos en la Expanded Disability Status Scale (EDSS), reclutados en 117 centros de los Estados Unidos, entre 2012 y 2014; el FMEi (interferones, acetato de glatiramer) fue seleccionado por los profesionales que asistían a los pacientes. En los enfermos que habían recibido algún FMEi antes del estudio, se eligió un FMEi de una clase diferente. Luego de 12 semanas, los pacientes pudieron cambiar el tratamiento, según la eficacia y la tolerabilidad. Los participantes fueron aleatoriamente asignados (1:1) al tratamiento con fingolimod (0.5 mg por día) o al FMEi preseleccionado; se realizaron controles basales y en los meses 1, 3, 6, 9 y 12. El presente análisis post hoc del PREFERMS se llevó a cabo con los enfermos afroamericanos que recibieron, al menos, una dosis de la medicación asignada y para quienes se dispuso de datos para la evaluación del criterio principal de valoración (PT) en el transcurso de 48 semanas; la satisfacción con el tratamiento, valorada con el Medication Satisfaction Questionnaire (MSQ), el índice anual de recaídas (IAR), la pérdida de volumen cerebral, el recuento de nuevas lesiones en la resonancia magnética (RM) con gadolinio, las lesiones nuevas o aquellas con agrandamiento en las imágenes en T2 y los cambios en el recuento de lesiones en la RM con gadolinio fueron otros criterios de valoración. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos.

Resultados
Para el PREFERMS se reclutaron 875 pacientes, 141 de ellos (16.1%) eran afroamericanos (n = 69 en el grupo de fingolimod; 72 en el grupo de FMEi) y fueron incluidos en el presente subanálisis. Ciento ocho enfermos (76.6%) completaron el estudio: 75 (53.2%) completaron el protocolo con el tratamiento asignado, en tanto que 33 (23.4%) lo hicieron con un tratamiento alternativo. Por lo general, las características basales fueron similares en los dos grupos de tratamiento; alrededor de la mitad de los pacientes afroamericanos no tenían antecedentes de tratamiento (51.1%; 72 de 141). La duración promedio de la enfermedad desde el diagnóstico fue levemente inferior entre los pacientes asignados a fingolimod (3.8 años), en comparación con los enfermos que recibieron FMEi (4.5 años). Diversos parámetros sugirieron también que los pacientes asignados a fingolimod tenían enfermedad menos avanzada, aunque sin diferencias significativas entre los grupos (puntaje promedio en la EDSS de 2.2 puntos en el grupo de fingolimod, en comparación con 2.4 puntos en el grupo de FMEi; volumen promedio de las lesiones en T2, 10.5 cm³ y 11.5 cm³, en el mismo orden, y volumen cerebral normalizado de 1506.3 cm³ y 1496.9 cm³, respectivamente). Las características basales de los enfermos afroamericanos fueron similares a las de la totalidad de la cohorte del estudio, aunque la frecuencia de obesidad e hipertensión arterial fue levemente más alta en el grupo de afroamericanos.   Índice de PT Más de la mitad de los pacientes afroamericanos permanecieron con el tratamiento asignado (53.2%; 75 de 141), en tanto que el 31.9% (n = 45 de 141) cambiaron de terapia durante la investigación. Los porcentajes fueron similares a los referidos para la totalidad de la cohorte del estudio. Entre los pacientes afroamericanos, el índice de PT fue significativamente más alto en el grupo de fingolimod, respecto del grupo de FMEi (80.6% [54 de 67], en comparación con 30.4% [21 de 69]; diferencia entre los grupos del 50.2%; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 35.8% a 64.6%; p < 0.0001). Estos resultados fueron coincidentes con los obtenidos en la totalidad de la cohorte (fingolimod, 81.3%; FMEi, 29.2%; p < 0.0001). Entre los pacientes sin antecedente de tratamiento, los índices de PT fueron del 80.6% (29 de 36) para el fingolimod y del 30.3% (10 de 33) para ls FMEi (diferencia entre los grupos: 50.3%; IC 95%: 29.9% a 70.6%; p < 0.0001). En los enfermos con antecedentes de tratamiento, los índices de PT fueron del 80.6% (25 de 31) en el grupo de fingolimod y del 30.6% (11 de 36) para los FMEi (diferencia entre los grupos: 50.0%; IC 95%: 29.6% a 70.6%; p < 0.0001).   Satisfacción con el tratamiento referida por los enfermos Se analizaron conjuntamente las respuestas “algo satisfechos”, “satisfechos” y “muy satisfechos”; más pacientes refirieron estar satisfechos con el tratamiento con fingolimod (80.6% [54 de 67]) en comparación con FMEi (49.3% [34 de 69]; diferencia entre los grupos: 31.3%; IC 95%: 16.2% a 46.5%; p < 0.0001). Los resultados fueron semejantes a los de la cohorte general del estudio original. Los pacientes afroamericanos que interrumpieron el tratamiento con FMEi refirieron, con mayor frecuencia, mayor satisfacción luego del pasaje a fingolimod (fase de tratamiento aleatorizado, 73.5%; fase de cambio de terapia, 92.7%; odds ratio [OR]: 5.5; IC 95%: 1.3 a 22.9; p = 0.0178).   Interrupción del tratamiento asignado Un total de 45 pacientes afroamericanos cambió el esquema asignado de terapia: tres pacientes reemplazaron el fingolimod por un tratamiento alternativo (6.7%; en dos casos por efectos adversos hepáticos, y por otros motivos en el paciente restante), y 42 participantes realizaron el cambio inverso (93.3%). En estos últimos, los aspectos relacionados con la necesidad de inyección fueron la causa más común (reacciones en el sitio de aplicación, incomodidad, frecuencia de las aplicaciones, fobia a las agujas y síntomas similares a los de la influenza).   Interrupción del protocolo Un total de 33 de los 141 pacientes afroamericanos interrumpió el tratamiento con fingolimod (13 [18.8%]) o con FMEi (20 [27.8%]). El abandono del consentimiento fue el motivo más común en el primer caso, en tanto que los efectos adversos lo fueron en el segundo grupo.   Criterios de eficacia En general, los resultados para la eficacia en ambos grupos fueron semejantes a los de la totalidad de la cohorte; el IAR tendió a ser más bajo con fingolimod (0.13; IC 95%: 0.06 a 0.27; n = 67), en comparación con el grupo de FMEi (0.23; IC 95%: 0.11 a 0.48; n = 69; cociente de IAR de 0.57; p = 0.226).   Efectos adversos La exposición a fingolimod fue más elevada que la del resto de los FMEi en la fase de aleatorización; por lo tanto, los índices de efectos adversos se ajustaron según la exposición al tratamiento y se refieren como índices por paciente-año. Durante la fase de aleatorización, el 86.6% de los enfermos asignados a fingolimod (58 de 67) y el 78.3% de los del otro grupo (54 de 69) presentaron, al menos, un efecto adverso. La mayoría de estos fue de intensidad leve a moderada. Los efectos adversos más frecuentes en el grupo de fingolimod fueron las artralgias, la rinofaringitis y la fatiga (0.115, 0.114 y 0.114 por paciente-año, respectivamente). Entre los enfermos asignados a FMEi, los efectos adversos más comunes fueron las reacciones en el sitio de aplicación, el dolor en el sitio de aplicación y los síntomas similares a los de la influenza (0.301, 0.291 y 0.290 por paciente-año, respectivamente). Globalmente, el 2.9% de los enfermos tratados con fingolimod y el 9.7% de aquellos que recibieron FMEi presentaron efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento; se registraron efectos adversos graves en el 7.5% y el 7.2% de los enfermos, en el mismo orden (0.092 y 0.161 por paciente-año, respectivamente). No se refirieron decesos.

Conclusión
Los resultados del presente estudio confirman índices de PT más altos entre los pacientes afroamericanos del PREFERMS tratados con fingolimod, en comparación con el grupo de FMEi, de manera independiente de los antecedentes clínicos basales y de la mayor satisfacción con el fingolimod, respecto de los FMEi. También se observaron algunas diferencias numéricas a favor del fingolimod para diversas variables clínicas y en la RM. La EM puede tener evolución clínica muy desfavorable en los pacientes afroamericanos; los hallazgos obtenidos en el presente estudio avalan la utilización de fingolimod como terapia de primera línea o luego del empleo de otros FMEi.