TRATAMIENTO EXTENDIDO CON FINGOLIMOD

Cleveland, EE.UU.: La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica que puede requerir décadas de tratamiento continuo. Por lo tanto, la seguridad y eficacia del tratamiento a largo plazo son importantes. La administración continua de fingolimod durante 10 años o más en pacientes con esclerosis múltiple recurrente se asocia con beneficios sostenidos en el control de la actividad de la enfermedad y la progresión de la discapacidad.

Therapeutic Advances in Neurological Disorders 121-6, 2019

Autores:
Cohen JA, Tenenbaum N, Kappos L

Institución/es participante/s en la investigación:
Cleveland Clinic Foundation

Título original:
Extended Treatment with Fingolimod for Relapsing Multiple Sclerosis: The 14-year LONGTERMS Study Results

Título en castellano:
Tratamiento Extendido con Fingolimod para la Esclerosis Múltiple Recurrente: Resultados del Estudio LONGTERMS a 14 años

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.52 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Neurología

Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria, crónica y neurodegenerativa del sistema nervioso central que se caracteriza por un mecanismo fisiopatológico de desmielinización, gliosis y lesión neuroaxonal. El tratamiento se realiza de forma continua para el control de la enfermedad; sin embargo, la información sobre la seguridad y la eficacia de las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) después de 5 a 7 años es limitada. El fingolimod, un modulador del receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1PR, por su sigla en inglés), fue la primera TME oral aprobada para la EM recurrente (EMR), ya que en los ensayos clínicos de fase III contra placebo e interferón (IFN) beta-1a mostró seguridad y eficacia, las cuales fueron evaluadas en estudios de extensión en entornos del mundo real. El presente estudio se realizó para recopilar información de seguridad, tolerabilidad y eficacia durante el tratamiento a largo plazo (hasta 14 años) con fingolimod 0.5 mg, en pacientes que habían participado en los ensayos de desarrollo clínico del fármaco.  

Metodología
El estudio, de rama única, de fase IIIb, abierto, multicéntrico y de extensión LONGTERMS evaluó la seguridad y la eficacia del fingolimod en pacientes con EMR, con hasta 14 años de exposición. Se incluyeron pacientes > 18 años con diagnóstico confirmado de EMR, que completaron estudios básicos/de extensión de fases II/III/IIIb previos de fingolimod. Fueron excluidos todos los individuos que presentaron algún evento adverso (EA), alteraciones en los análisis de laboratorio u otras alteraciones orgánicas en ensayos previos y que tuvieron que descontinuar el fingolimod de forma permanente y prematura. Todos los participantes recibieron fingolimod 0.5 mg por vía oral una vez al día.  Los criterios de valoración primaria fueron la seguridad y la tolerabilidad del fingolimod, e incluyeron la monitorización de EA y EA graves (EAG), junto con la evaluación de su gravedad y la relación con el fármaco del estudio. Los criterios de valoración secundaria incluyeron la tasa de recaídas anualizada (TRA), el porcentaje anual de pacientes con al menos una recaída, la proporción de pacientes libres de recaídas, el cambio en la puntuación de la Expanded Disability Status Scale (EDSS) medido cada 6 meses, el tiempo hasta la progresión confirmada de discapacidad de 6 meses (6m-PCD) y la proporción de pacientes que no alcanzaron los puntajes EDSS > 4.0, > 6.0 y > 7.0. Las evaluaciones de seguimiento se realizaron al inicio del estudio y a los meses 1, 3, 6, 9, 12 y 18; luego, cada 6 meses hasta la finalización del ensayo. Los pacientes fueron evaluados mediante resonancia magnética (RM) (tasa anual de lesiones T2 nuevas o recientemente agrandadas, cambio porcentual del volumen cerebral, tasa anual de atrofia cerebral [ARBA, por su sigla en inglés] y volúmenes totales de lesiones T2 e hipointensas T1). También se midieron los niveles sanguíneos de cadenas ligeras de neurofilamentos (NfL), un marcador específico de daño neuroaxonal. Para el análisis estadístico, la línea de base se definió como la última medición disponible en los ensayos previos antes de que se administrara la primera dosis de fingolimod en el presente estudio. Se realizó un análisis descriptivo de dos grupos de tratamiento por separado: el grupo de cualquier dosis (pacientes que recibieron cualquier dosis de fingolimod en ensayos previos) y el grupo de 0.5 mg (pacientes que recibieron fingolimod 0.5 mg en ensayos previos). La población de seguridad incluyó a todos los individuos que recibieron, al menos, una dosis de fingolimod, y se determinó mediante la frecuencia de EA, EAG, interrupciones debidas a EA e incidencia de anomalías de laboratorio clínicamente notorias. Se calcularon las tasas de incidencia (TI) de EA y EAG por 100 años/paciente para ajustar la exposición al tratamiento.   

Resultados
De 4086 pacientes de los estudios centrales que ingresaron a LONGTERMS, 3480 (85.2%) completaron el estudio. Del número total de personas que completaron los 5 años (80.4%) y los 10 años (96.3%), el 43.4% y el 44.3% de ellos cambiaron a fingolimod disponible comercialmente, respectivamente. La mediana de edad fue de 38 (17-65) años, la mayoría fueron mujeres y el 95% de los individuos eran de raza blanca. La mediana de exposición al fingolimod fue de 944.5 (rango 75-4777) días. La duración media de la EM desde el inicio de los primeros síntomas fue de 8.7 años (desviación estándar [DE] = 6.72) y la duración media desde el diagnóstico fue de 5.9 años (DE = 5.56). La duración media de la exposición a fingolimod antes de recibir la dosis inicial en el estudio LONGTERMS fue de 1.7 años (DE = 1.78), mientras que el 41.8% de los pacientes tuvo una exposición al fármaco por 5 años o más, el 24.6% por 8 años o más y el 3.7% por 10 años o más. En general, el 85.5% de los pacientes experimentó al menos un EA y el 5.5% de los sujetos suspendió el tratamiento a causa del EA. Entre los EA más frecuentes (> 10%) se destacan la infección viral del tracto respiratorio superior (17.3%), las cefaleas (13.3%), la hipertensión arterial (11.0%) y la linfopenia (10.7%). Los EAG informados con más frecuencia (12.6%) fueron el carcinoma basocelular y la recaída de la EM (0.9% cada uno). El 51.9% de los pacientes tuvo un EA relacionado con infección y el 0.4% de los participantes falleció; de estos últimos, solo 4 casos tuvieron relación con el fingolimod. A los 11 años del estudio, los EA disminuyeron en frecuencia, y en 14 años de seguimiento solo el 3.4% de los pacientes presentó un EAG. La TRA disminuyó de 0.22 (en los años 0-2) a 0.17 (años 0-10); el 45.5% de los pacientes permaneció libre de recaídas después de 10 años. Al año 10, el 63.2% de los enfermos no presentaba empeoramiento de la discapacidad confirmado a los 6 meses. En el grupo de fingolimod en cualquier dosis, los cambios medios desde el inicio en los puntajes de la EDSS fueron -0.01 y 0.40 en los años 2 y 10, respectivamente. Se observaron puntajes EDSS estables desde el inicio hasta el año 10 en el 59.1% del grupo de fingolimod en cualquier dosis, y en el 72.1% del grupo de fingolimod 0.5 mg. Aproximadamente el 63.2% y el 68.1% de los individuos de los grupos de cualquier dosis y de 0.5 mg de fingolimod, respectivamente, permanecieron libres de 6m-PCD al décimo año. Al final del año 10, la mayoría de los pacientes no alcanzaron los puntajes EDSS > 4.0 (67.7%), > 6.0 (84.8%) y > 7.0 (96%). Las tasas anualizadas de lesiones T2 nuevas o recientemente agrandadas disminuyeron durante el estudio, de 1.02 en el año 2 a 0.71 en el año 10 en el grupo de tratamiento con fingolimod en cualquier dosis; los cambios en el volumen cerebral permanecieron estables durante todo el tratamiento. En comparación con la línea de base, los niveles de NfL disminuyeron.   

Discusión
El tratamiento con fingolimod hasta por 14 años se asoció con un perfil de seguridad bien caracterizado, sin EA novedosos o inesperados. Hubo buena tolerabilidad a largo plazo, ya que el porcentaje de pacientes que descontinuaron el tratamiento debido a EA fue bajo. La reducción en los linfocitos circulantes es un efecto farmacodinámico conocido del fingolimod y se sabe que es el principal mecanismo por el cual el fármaco ejerce su efecto terapéutico en la EM. Por esta razón, no se solicitó a los investigadores que informaran sobre la linfopenia en el protocolo del estudio, y el análisis se basó en un recuento absoluto de laboratorio (< 200 linfocitos/mm³). La hipertensión arterial, relacionada con el papel del fármaco sobre el endotelio, disminuyó del año 1 al año 11. El fingolimod fue el primer medicamento en demostrar un efecto benéfico sobre la pérdida de volumen cerebral en estudios de fase III, en comparación con placebo e IFN-beta-1a. En este estudio de extensión, la pérdida de volumen cerebral que había disminuido de manera significativa en los ensayos previos, se mantuvo durante todo el período del estudio LONGTERMS. La comparación post hoc indicó que, al ajustar el tiempo de estudio al momento de la interrupción, la actividad de la enfermedad, incluidas las recaídas y los resultados de la RM, fue algo mayor en los "finalizadores tempranos" (es decir, los pacientes que abandonaron el estudio antes de los 5 años) que en los "finalizadores tardíos" (es decir, aquellos que abandonaron el protocolo después de aproximadamente 5 años).  

Conclusión
Este estudio observacional a largo plazo de pacientes tratados por hasta 14 años con fingolimod, confirmó el perfil de seguridad establecido del fármaco, sin nuevos EA. Los pacientes con EMR que recibieron fingolimod habían mantenido bajos niveles de actividad y progresión de la enfermedad.