FINGOLIMOD, EFICAZ Y SEGURO EN EL MUNDO REAL

Lisboa, Portugal: El fingolimod bloquea la salida de linfocitos de los ganglios linfáticos a la circulación sanguínea periférica, incluidas las células T autorreactivas, por lo cual es útil para el tratamiento de la esclerosis múltiple. En el presente estudio se demuestra la seguridad y efectividad del fingolimod posterior a la comercialización, en una población clínica del mundo real en Portugal.

Clinical Neuropharmacology 41(4):129-135, 2018

Autores:
Ribeiro de Barros AH, Fiadeiro Sequeira JP, Dos Santos Manita MA

Institución/es participante/s en la investigación:
Hospital Santo António dos Capuchos

Título original:
Safety and Effectiveness of Fingolimod in Real-World Multiple Sclerosis Portuguese Patients

Título en castellano:
Seguridad y Efectividad del Fingolimod en Pacientes Portugueses con Esclerosis Múltiple en el Mundo Real

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.48 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Neurología  Epidemiología

Introducción 
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, autoinmune e inflamatoria que afecta el sistema nervioso central, y representa la principal causa de discapacidad neurológica no traumática entre la gente joven.   El fingolimod es un modulador del receptor 1-fosfato de esfingosina, que induce su regulación en disminución en la superficie celular y bloquea la salida de linfocitos de los ganglios linfáticos a la circulación sanguínea periférica, lo que causa disminución en los recuentos de linfocitos periféricos, incluidas las células T potencialmente autorreactivas. El fingolimod 0.5 mg/día ha sido aprobado como agente oral de primera línea para el tratamiento de la EM recurrente-remitente (EMRR), debido a la eficacia y la seguridad demostrada en 2 ensayos fundamentales de fase III. En Europa, el fingolimod se ha utilizado principalmente como terapia de intensificación después del tratamiento basal con interferón beta o acetato de glatiramer. Los estudios posteriores a la comercialización son importantes para validar las conclusiones obtenidas de los ensayos clínicos. Hasta ahora, solo se han publicado unos pocos estudios sobre el uso de fingolimod en la práctica diaria. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue investigar la efectividad y la seguridad del fingolimod en un entorno clínico del mundo real en Portugal.  

Metodología
Este fue un estudio retrospectivo de un solo centro de Lisboa, Portugal, con pacientes con EM activa tratados con fingolimod, con al menos 12 meses de seguimiento. Los sujetos que se incluyeron eran > 18 años, con diagnóstico confirmado de EM según los criterios McDonald de 2010, con episodios de EMRR o episodios progresivos. Se excluyeron los pacientes con EM primaria progresiva o en tratamiento con fingolimod durante menos de 12 meses. Una recaída se definió como la presencia, recurrencia o empeoramiento de síntomas de disfunción neurológica que dura más de 24 horas y que generalmente termina con una remisión parcial o completa. La progresión de la enfermedad se definió por un aumento de 1 punto en el Expanded Disability Status Score (EDSS) –o un aumento de 0.5 puntos para pacientes con EDSS basal > 5.0– sostenido durante al menos 3 meses. La mejora confirmada del EDSS se definió como una disminución de, al menos, 1.0 punto en el EDSS sostenido por 6 meses. Se excluyeron las mediciones de EDSS dentro de los 30 días posteriores a la recaída para evitar el sesgo de puntajes del EDSS falsamente elevados durante una recaída. La actividad de la enfermedad por resonancia magnética (RM) se definió como la presencia de lesiones T2 nuevas o agrandadas o lesiones T1 realzadas con gadolinio en las evaluaciones de seguimiento. Además, se analizaron la tasa de recaídas anualizada (TRA), el puntaje ampliado del estado de discapacidad, el tratamiento previo, los eventos adversos (EA), la duración del tratamiento y el motivo de la interrupción. La TRA y la progresión de la discapacidad se compararon al mes 12 en la población total, y se estratificaron según el tratamiento previo (tratamiento de primera línea versus natalizumab). Para el análisis estadístico se utilizaron pruebas estadísticas descriptivas simples (media y desviación estándar [DE]) para las variables continuas, como la TRA, y las frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas. La EDSS, una variable categórica, se describió como mediana y rango intercuartílico. La prueba de rangos con signo de Wilcoxon se usó para comparar muestras ordinales continuas y relacionadas, y la prueba de la U de Mann-Whitney se empleó para comparar diferentes grupos de pacientes. La prueba de McNemar se utilizó para comparar muestras nominales relacionadas. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.  

Resultados
Se incluyeron 63 pacientes, en su mayoría mujeres. La media de edad y la duración media de la enfermedad fueron 30.9 ± 9.3 años y 11.4 ± 6.9 años, respectivamente. La duración media del tratamiento fue de 31.7 meses y 51 pacientes recibieron previamente terapias modificadoras de la enfermedad (TME) de primera línea, 11 pacientes habían sido tratados previamente con natalizumab y uno no recibió tratamiento. Casi todos los participantes (69.8%) habían sido diagnosticados con EMRR, mientras que el resto lo fueron con formas activas secundarias progresivas de EM. La TRA disminuyó un 75.3% para la población total al final del primer año de tratamiento (1.095 frente a 0.27, p < 0.0001). La proporción de pacientes sin recaídas mejoró significativamente (80.4% frente a 25.6% antes del tratamiento). El 82.4% de los pacientes no tuvo progresión de la discapacidad, sin cambios en la mediana de la EDSS bajo el tratamiento con fingolimod (3.0 en comparación con 3.0, p = 0.054; mediana del cambio desde el inicio en el puntaje EDSS, 0.0 [-2.0 a 3.0]), y se obtuvo una mejora confirmada del EDSS en 5 pacientes (7.9%). Todos los pacientes tratados previamente con natalizumab cambiaron debido a problemas de seguridad, aunque la ARR se mantuvo baja después del inicio del tratamiento. El 92.1% de os individuos presentó al menos un EA; sin embargo, solo el 4.8% interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas a los fármacos y el 3.2% debido a la falta de efectividad.  

Discusión
En esta cohorte, los autores encontraron que el fingolimod se asoció con mejoras en las medidas de resultado clínico en pacientes con EM, después de un período de observación promedio de 31.7 meses. Los resultados de efectividad fueron similares a los informados en otros ensayos clínicos, la TRA de la población total disminuyó de 1.095 al inicio del estudio a 0.27 a los 12 meses de tratamiento con fingolimod, y la proporción de pacientes sin recaídas después de 12 meses fue del 75.3%, que fue ligeramente menor que la reducción del riesgo relativo del 88% y 89% registrado en los ensayos FREEDOMS y TRANSFORMS, respectivamente. El 80.4% de los pacientes quedó libre de recaídas, en comparación con solo el 25.6% de aquellos antes del tratamiento. Este resultado es muy similar a los informados para las poblaciones de estudio general y para pacientes de otros países. Al igual que en otras investigaciones, no se obtuvieron cambios significativos en el EDSS. Los resultados muestran que, en caso de falta de efectividad en una TME de primera línea, el fingolimod disminuyó la TRA un 79.7% (1.18-0.24, p < 0.001) en el primer año de tratamiento. Por lo tanto, los autores sugieren que el fingolimod es una opción efectiva para pacientes que reciben una TME de primera línea y que aún tienen actividad persistente de la enfermedad. Esto coincide con lo informado en otros estudios. Los datos muestran que el fingolimod podría ser útil en pacientes progresivos con actividad clínica. Los fármacos fingolimod y natalizumab se han convertido en una opción común para los pacientes que no reciben las terapias de primera línea. El fingolimod también se ha convertido en una opción de cambio común prescrita a pacientes que han estado tomando natalizumab por más de 24 meses y dan positivo para anticuerpos anti-virus JC, un grupo identificado de mayor riesgo para la leucoencefalopatía multifocal progresiva . En el subgrupo de pacientes que comenzaron fingolimod debido a problemas de seguridad con natalizumab (17.5%), se presentó una reducción no significativa en la TRA (0.45 vs. 0.73, p = 0.327) y un aumento de individuos sin recaídas (54.6% frente a 72.7%, p = 0.625). La mayoría de los pacientes continuaron con fingolimod después de 12 meses, con un control generalmente bueno de la enfermedad, y una gran proporción de estos alcanzó el estado libre de enfermedad según lo medido por la RM. Es importante destacar que los datos de este estudio no mostraron EA inesperados en la práctica clínica. Las limitaciones están relacionadas principalmente con la naturaleza retrospectiva. La fortaleza es que los pacientes fueron seguidos a intervalos regulares con evaluaciones clínicas, y el tiempo de seguimiento aumentó la certeza con respecto a los problemas de seguridad durante el seguimiento.  

Conclusión
En este estudio del mundo real, el fingolimod pareció ser efectivo después del fracaso del tratamiento de primera línea para reducir la actividad de la enfermedad y la progresión de la discapacidad durante todo el período de observación, por lo que puede ser una opción eficaz después del natalizumab. El fingolimod fue bien tolerado, con bajas tasas de interrupción y eventos adversos.