EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA TABLETA BUCAL DE FENTANILO EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR IRRUPTIVO EN COMBINACIÓN CON OPIOIDES DURANTE LAS 24 HORAS

Sapporo, Japón: La tableta oral de fentanilo permite controlar de manera estable y segura el dolor irruptivo en pacientes con cáncer, con un ajuste de dosis independiente basado en la evaluación detallada del estado de salud de cada paciente.

Japanese Journal of Clinical Oncology 45(1):67-74, 2015

Autores:
Takigawa Ch, Goto F, Eguchi K

Institución/es participante/s en la investigación:
KKR Sapporo Medical Center

Título original:
Breakthrough Pain Management Using Fentanyl Buccal Tablet (FBT) in Combination with Around-The-Clock (ATC) Opioids Based on the Efficacy and Safety of FBT, and its Relationship with ATC Opioids: Results from an Open-label, Multi-center Study in Japanese

Título en castellano:
Tratamiento del Dolor Irruptivo con la Tableta Oral de Fentanilo (TOF) en Combinación con Opioides las 24 Horas (24 h) Basado en la Eficacia y la Seguridad de la TOF y su Relación con los Opioides 24 h-Resultados de un Estudio Abierto y Multicéntrico en Pacientes Oncológicos Japoneses con Evaluación Detallada

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.51 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina del Dolor  Oncología  Anestesiología  Epidemiología  Farmacología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Salud Mental

Introducción
El dolor irruptivo (DI) afecta de manera negativa la calidad de vida de numerosos pacientes con cáncer. La morfina y la oxicodona no logran controlarlo de forma eficaz. A diferencia de estos fármacos, los opioides de acción rápida lo alivian de forma más rápida. En particular, la tableta oral de fentanilo (TOF) logra un inicio analgésico más rápido, ya que es absorbida por la mucosa bucal. Se estima que el efecto analgésico de la TOF comienza a los 10 a 15 minutos de su administración. Por lo tanto, este fármaco se prefiere en el tratamiento del DI. Los pacientes con cáncer suelen recibir opioides las 24 horas (ATC [around-the-clock]) para el dolor de base, pero aún debe determinar cuál es la dosis de TOF que permite controlar el DI de manera eficaz y segura teniendo en cuenta la dosis basal de opioides ATC que el paciente recibe para el dolor de base. El objetivo del presente estudio fue evaluar la seguridad y eficacia de la TOF en el tratamiento del DI en combinación con opioides ATC en pacientes con cáncer, con la opción de ajuste de dosis, y explorar la influencia del ajuste de la dosis en el tratamiento del DI mediante una evaluación detallada de la eficacia de cada administración de TOF a la dosis ajustada para el paciente individual.

Métodos
El presente estudio abierto y multicéntrico se realizó en Japón desde septiembre de 2007 hasta marzo de 2009. Se incluyeron pacientes mayores de 20 años, con dolor oncológico debido a tumores sólidos o hematológicos confirmados por examen histológico y citológico y una esperanza de vida de 3 meses o más. Los participantes recibían esquemas de opioides ATC (30 a 1000 mg/día de morfina por vía oral o dosis equivalentes de opioides) para controlar el dolor persistente y terapia suplementaria para el DI. Primero, por titulación se identificó la dosis eficaz de TOF que proporcionaba un alivio suficiente del dolor sin producir eventos adversos. Posteriormente, se realizó una fase de mantenimiento de 12 semanas, en la que se administró la dosis eficaz de TOF para los episodios de DI. La dosis eficaz de TOF varió de 100 µg a 800 µg para pacientes que recibieron una dosis de opioides ATC en dosis equivalentes a 60 a 1000 mg/día de morfina por vía oral, y de 50 a 800 µg para aquellos que recibieron dosis equivalentes a 30 a < 60 mg/día de morfina por vía oral. Durante la fase de mantenimiento se podía administrar un tratamiento farmacológico suplementario adicional y ajustar la dosis de TOF y de los opioides ATC. Cada vez que se administró TOF, se les pidió a los pacientes que informaran la intensidad del dolor (ID), el alivio del dolor y la evaluación general del rendimiento del fármaco, para valorar el efecto analgésico sostenido (eficacia). Se registró la aparición de eventos adversos relacionados con el tratamiento. Las características demográficas y sintomáticas al inicio se resumieron de manera descriptiva. Para analizar la diferencia del criterio de valoración (0 a 12 semanas) en el promedio de las dosis de TOF y opioides ATC, se realizó análisis de varianza unidireccional. Las pruebas estadísticas fueron de dos colas y se realizaron con un nivel de significado de 0.05. Todos los cálculos estadísticos se realizaron con la versión 8.2 del software SAS.

Resultados 
Se incluyeron 82 pacientes; el análisis de seguridad abarcó 75 sujetos y el análisis de eficacia, 74. Cuarenta y un pacientes completaron la fase de mantenimiento de 12 semanas. La aparición de eventos adversos fue unas de las razones principales por la que se interrumpió el tratamiento. Ningún participante abandonó el tratamiento debido a falta de eficacia. El promedio de edad fue de 59.5 años. Los opioides ATC utilizados con mayor frecuencia en el análisis de seguridad fueron el fentanilo, la oxicodona y la morfina, ambas por vía oral. Las dos últimas fueron la terapia complementaria más utilizada. Durante la fase de mantenimiento, el promedio del número de episodios de DI tratados con TOF por paciente fue 108.7, en tanto que la media de la dosis eficaz de TOF para tratar un episodio de DI fue 325.74 µg. Todas las variables de eficacia demostraron un efecto analgésico sostenido durante 12 semanas. Ninguna medida de eficacia se vio afectada de manera significativa por los criterios de valoración (0 a 12 semanas). Durante la fase de mantenimiento, el 37.3% de los pacientes informó eventos adversos relacionados con el tratamiento; todos fueron los frecuentemente relacionados con el tratamiento con opioides. Los eventos adversos manifestados más frecuentemente fueron la somnolencia (16.0%) y las náuseas (10.7%). De los 75 pacientes incluidos en el análisis de seguridad, 12 interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos, pero ninguno relacionado con el tratamiento. La frecuencia respiratoria y la saturación arterial de oxígeno no se vieron alteradas de manera significativa durante la fase de mantenimiento. Un participante tuvo un evento adverso grave relacionado con el tratamiento (náuseas y vómitos). No se registraron muertes asociadas con las TOF. La incidencia de eventos adversos no aumentó durante la fase de mantenimiento. Los motivos principales por los que se modificó la dosis de TOF fueron eficacia insuficiente (n = 38), eventos adversos (n = 5) y cambio en la dosis de opioides ATC (n = 4). La TOF se administró en total 7814 veces. Se usó una terapia suplementa adicional en 490 (6.3%) episodios de DI y, de estos, la TOF se administró en 187 (2.4%). Las dosis de TOF y de opioides ATC aumentaron gradualmente con el tiempo desde el comienzo de la fase de mantenimiento. Se detectó una influencia significativa de los criterios de valoración en la dosis de opioides ATC (p = 0.05). El 43.2% de los pacientes continuó con la misma dosis eficaz de TOF hasta que el tratamiento terminó o se interrumpió. Las dosis de TOF y de opioides ATC se modificaron en el 56.8% y 67.6% de los pacientes, respectivamente. Las dosis de opioides ATC se aumentaron en 94 ocasiones; el promedio del número de episodios diarios de DI disminuyó. Después de aumentar la dosis de TOF, se registró un aumento leve en el alivio del dolor y la  evaluación general del rendimiento del fármaco. Durante la fase de mantenimiento de 12 semanas no se observaron asociaciones fuertes entre las dosis de opioides ATC y las TOF (p < 0.0001).  

Discusión 
Los resultados del presente estudio indicaron que la TOF ejerce un efecto analgésico sostenido y bien tolerado durante 12 semanas en combinación con opioides ATC. Además, se observó que el aumento de las dosis de opioides ATC influye de manera positiva en la frecuencia del DI, mientras que el aumento de las dosis de las TOF influye positivamente en la intensidad del DI. Entre las dosis de TOF y opioides ATC no se observó una fuerte asociación a intervalos de 4 semanas. Una vez que se identificó la dosis eficaz y segura de TOF mediante titulación, no fue necesario cambiar la dosis en el 43% de los pacientes. El uso de TOF en dosis identificadas individualmente y ajustadas en función de la evaluación detallada de cada paciente, en combinación con opioides ATC, permite controlar eficazmente el DI y, por lo tanto, mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer. La administración de TOF durante 12 semanas fue bien tolerada en esta población, lo que es consistente con estudios de 12 y 18 meses. Si bien el progreso de la enfermedad hará que se requieran dosis más altas de TOF, este tratamiento igual parece seguro. Al igual que en estudios previos, no se observó una correlación fuerte entre las dosis de opioides ATC y las TOF; esto puede atribuirse a los patrones distintivos de dolor, incluida la intensidad del DI y el dolor persistente, y el tratamiento según el patrón de cada fármaco. El aumento de la dosis de opioides ATC disminuye el número de episodios diarios de DI, pero no influye en su intensidad, mientras que el aumento de las dosis de TOF modifica de manera positiva las evaluaciones de eficacia. De acuerdo con los resultados del presente estudio, los autores proponen una estrategia terapéutica práctica y básica del DI: primero, ajustar la dosis de los opioides ATC para reducir la frecuencia de DI, lo que puede conducir a controlar el dolor persistente y, segundo, controlar la intensidad del DI ajustando la dosis de la TOF. La identificación y el ajuste independientes e individuales de las dosis de TOF en combinación con opioides ATC puede producir un tratamiento estable y seguro del DI. De las 7814 veces que se administró TOF, se registraron menos de 100 episodios de aumento de dosis de opioides ATC o TOF.

Conclusión
La TOF controla de manera estable y segura el DI en pacientes con cáncer durante 12 semanas, con un ajuste independiente de las dosis basado en la evaluación detallada de la enfermedad.