CARACTERÍSTICAS DE LA CANDIDIASIS INVASIVA EN NIÑOS Y NEONATOS

Taoyuan, Taiwán (Republica Nacionalista China): Los factores que predisponen a la candidemia invasiva y los que determinan la evolución difieren considerablemente entre niños y neonatos. Asimismo, en comparación con los niños, los neonatos con candidemia invasiva tienen fungemia más prolongada, e índices más altos de shock séptico, mortalidad atribuible a la sepsis y mortalidad intrahospitalaria. Los patrones de susceptibilidad de especies de Candida a los antimicóticos no difieren significativamente entre los grupos.

BMC Infectious Diseases 18(1):1-11, 2018

Autores:
Hsu JF, Lai MY, Tsai MH

Institución/es participante/s en la investigación:
Chang Gung Memorial Hospital

Título original:
Comparison of the Incidence, Clinical Features and Outcomes of Invasive Candidiasis in Children and Neonates

Título en castellano:
Comparación de la Incidencia, los Hallazgos Clínicos y la Evolución de la Candidiasis Invasiva en Niños y Neonatos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.3 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Infectología  Pediatría  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Educación Médica  Epidemiología  Farmacología  Medicina Farmacéutica

Introducción
La infección por especies de Candida es la infección micótica invasiva más frecuente en pacientes internados. La candidiasis invasiva se asocia con índices elevados de mortalidad, sobre todo en los enfermos en estado crítico. Estudios publicados recientemente han referido un aumento de la incidencia de candidiasis invasiva en pacientes internados en unidades de cuidados intensivos (UCI) en la última década, posiblemente en relación con la prevalencia creciente de pacientes tratados con esquemas inmunosupresores por distintas causas, y por el uso acentuado de antibióticos de amplio espectro. Asimismo, la utilización de antifúngicos del grupo de los azoles y las equinocandinas para la profilaxis y el tratamiento de infecciones micóticas, respectivamente, podría explicar, en parte, la frecuencia creciente de especies de Candida no albicans. Las características geográficas, de los enfermos y de las instituciones son algunos de los factores responsables de la importante variación en los hallazgos clínicos y microbiológicos de las infecciones invasivas por Candida. Algunos estudios sugirieron que la mortalidad asociada con la candidemia es más alta en los adultos, respecto de los niños; sin embargo, en una investigación reciente, los lactantes (< 1 año) y los pacientes de edad avanzada (> 60 años) fueron los que tuvieron índices más altos de mortalidad por candidemia. La incidencia de candidemia en poblaciones pediátricas se estimó en 0.21 a 10.5 casos por cada 1000 internaciones; sin embargo, en los estudios no se suelen analizar por separado los pacientes en UCI neonatales (UCIN), en UCI pediátricos (UCIP) y en sala general. El objetivo del presente análisis fue comparar las características epidemiológicas y clínicas de la candidiasis invasiva por especies de Candida, identificadas por espectrometría de masas con desorción/ionización con láser asistida por matriz (matrix-assisated laser desorption/ionization time-off light mass spectrometry [MALDI-TOF]).

Métodos
Fueron analizados todos los pacientes internados en el Departamento de Pediatría del Chang Gung Memorial Hospital (CGMH), entre enero de 2004 y diciembre de 2015, para quienes de dispuso de uno o más hemocultivos o cultivos de localizaciones estériles, con aislamiento de especies de Candida. Los pacientes debían presentar síntomas, signos o hallazgos de laboratorio compatibles con infección micótica. Retrospectivamente, se revisaron las historias clínicas para obtener información acerca de las características clínicas, demográficas y bioquímicas, en pacientes con candidiasis invasiva. Se tuvieron en cuenta los posibles factores de riesgo en los 30 días previos, la presencia de comorbilidades graves, las complicaciones de la candidiasis invasiva, los tratamientos indicados y la evolución clínica. La candidiasis invasiva incluyó la candidemia y la candidiasis profunda, es decir el aislamiento de especies de Candida en sangre o localizaciones estériles, respectivamente. El episodio se consideró relacionado con el catéter cuando el cultivo de la punta de dicho dispositivo fue positivo para especies de Candida. Los episodios se consideraron separados cuando ocurrieron con un intervalo de un mes o más. La candidiasis invasiva en el contexto del tratamiento antifúngico (breakthrough candidemia [BC]) fue aquella que apareció en pacientes que recibían antimicóticos de manera profiláctica o terapéutica desde 3 días consecutivos o más antes del cultivo índice. La mortalidad atribuible a candidiasis invasiva fue la que ocurrió en el transcurso de los 7 días que siguieron al inicio de la enfermedad o en presencia de sepsis clínica persistente o candidemia persistente, y en pacientes que fallecieron como consecuencia de las complicaciones asociadas con la candidemia. La respuesta al tratamiento se definió según los criterios de consenso del Mycoses Study Group y de la European Organization for Research and Treatment of Cancer. Las variables asociadas con la candidiasis invasiva en UCIN se compararon con las de los episodios no neonatales. Mediante modelos de regresión de variables múltiples se identificaron los factores asociados con el fracaso terapéutico en pacientes con candidemia invasiva.

Resultados
Fueron analizadas 20 545 internaciones neonatales y 153 372 internaciones no neonatales (14 018 internaciones en UCIP), con un total de 342 episodios de candidemia invasiva en 281 niños durante el período de estudio: 113 episodios neonatales (33%, en 96 neonatos) y 229 episodios pediátricos (n = 185). Los índices de incidencia de candidemia invasiva en neonatos en UCIN y en pacientes pediátricos, no neonatos, fueron de 26.9 episodios por cada 100 000 internaciones-días y de 32.6 episodios por cada 100 000 internaciones-días, respectivamente. Sin embargo, el índice de incidencia de la candidemia invasiva en UCIP fue de 147.2 episodios por cada 100 000 internaciones-días, una cifra significativamente más alta que la correspondiente para UCIN y sala general de pediatría (p < 0.001 en los dos casos). Globalmente, los índices anuales de candidemia invasiva no se modificaron, de manera significativa, en el período de estudio; las cifras fueron de 27.3 a 36.7 episodios por cada 100 000 internaciones-días. Se diagnosticó candidemia invasiva en 152 varones (54.1% de la totalidad de la cohorte) y 129 niñas. La edad promedio de los pacientes pediátricos fue de 6.2 años (3 meses a 18 años); el 62.6% de los episodios de candidemia invasiva (n = 214) ocurrió en niños de 3 años o menos. La mayoría de ellos fueron infecciones sanguíneas (228 episodios; 66.7%), seguidos por infecciones sanguíneas relacionadas con el catéter (69 episodios; 20.2%) e infecciones intraabdominales (31 episodios; 9.1% de los casos). Los sitios de aislamiento y las especies de Candida no difirieron entre los grupos (se detectaron solo dos episodios por C. tropicalis en UCIN). Candida albicans fue la especie más comúnmente involucrada en la candidemia invasiva en niños (45.3%; 155 episodios); siguieron en frecuencia C. parapsilosis (27.8%; 95 episodios), C. tropicalis (6.4%; 22 episodios) y C. glabrata (6.1%; 21 episodios). En tres episodios se aisló más de un hongo (por ejemplo, dos especies de Candida); en la mayoría en cultivos de ascitis (23 episodios; 74.2%) se aislaron múltiples patógenos (cocos grampositivos, bacilos gramnegativos aerobios o anaerobios). Factores de riesgo La mayoría de los enfermos tenía múltiples enfermedades subyacentes y otros factores de riesgo. La mayoría de los casos de candidemia invasiva en neonatos ocurrió en lactantes con muy bajo peso al nacer (< 1500 g; 98 episodios; 86.7% de los casos), a una edad gestacional promedio de 27.8 semanas. Los factores más comunes de predisposición fueron la utilización de catéteres venosos centrales (CVC; 94.2% de los casos), la utilización de antibióticos de amplio espectro (91.8%), la internación en UCIN (69.3%), la nutrición parenteral (64.6%) y las secuelas neurológicas subyacentes (36%). En 282 episodios (82.4%) se identificaron 4 factores de riesgo o más. Sin embargo, las enfermedades subyacentes y los principales factores de predisposición difirieron, de manera significativa, entre la candidemia invasiva neonatal y la candidemia invasiva no neonatal. Por ejemplo, los neonatos con candidemia invasiva tuvieron, con mayor frecuencia, enfermedad pulmonar crónica y, por lo general, recibían nutrición parenteral, mientras que la candidemia invasiva pediátrica fue más común en los pacientes con secuelas neurológicas, cánceres tratados con agentes inmunosupresores, neutropenia y otros dispositivos (no CVC). Manifestaciones clínicas Ningún paciente presentó endoftalmitis, endocarditis u osteomielitis clínicamente franca; sin embargo, 5 pacientes tuvieron infección del sistema nervioso central y 4 presentaron masa fúngica renal obstructiva durante el período de seguimiento. Otros 31 pacientes presentaron abscesos intraabdominales y en 4 enfermos se aisló Candida en muestras de derrame pleural. El 36.8% de los pacientes con candidemia invasiva presentó sepsis grave; el 26% tuvo shock séptico en el momento de inicio de la sepsis. Luego del tratamiento antimicótico, el 17.8% de los paciente tuvo enfermedad progresiva y el 4.1% presentó candidiasis diseminada. Los neonatos con candidemia invasiva tuvieron enfermedad significativamente más grave que los niños, a juzgar por los marcadores de gravedad de la sepsis y del shock séptico. El 52.6% de los episodios se caracterizaron por fungemia o candidemia invasiva persistente de más de un día de duración, mientras que el 48.2% y el 22.8% de los episodios se caracterizaron por fungemia o candidemia invasiva persistente de 3 días o más, o de 7 días o más, respectivamente. La fungemia tuvo una duración promedio de 4.4 días (máximo de 34 días en un paciente con enfermedad renal en estadio terminal con hemodiálisis). Tratamiento y evolución El 97.1% de los episodios se trataron con antimicóticos; se registraron 41 episodios de BC. El tratamiento se inició a los 1.81 días en promedio (0 a 6 días) del primer cultivo positivo. El tratamiento comenzó significativamente más tarde en los neonatos en comparación con los niños (2.1 y 1.7 días, respectivamente; p = 0.009). La duración promedio de la terapia antifúngica por episodio fue de 18.5 días (1 a 68); en el 45.5% de los episodios (151 de 332) se modificó el antifúngico inicial durante el curso del tratamiento, por falta de respuesta en el 66.9% de los casos, por indicios de resistencia después de la confirmación de la especie de Candida en el 23.8% de los episodios, o sin motivo conocido, en el 9.3% de los casos. Inicialmente, fluconazol fue el antimicótico indicado con mayor frecuencia (62.3%), seguido por anfotericina B (24.7%) y caspofungina (4.5%). Sin embargo, los esquemas finales de terapia consistieron en fluconazol/voriconazol (39.5%), anfotericina B (29.2%) y equinocandina (28.9%), con diferencias significativas entre neonatos y niños. Más neonatos fueron tratados con anfotericina B, en tanto que más niños recibieron fluconazol o caspofungina. En comparación con los niños, los neonatos con candidemia invasiva tuvieron fungemia durante un período más prolongado; los índices de fracaso terapéutico también fueron más altos en neonatos (31%, en comparación con 19.7% en los niños; p = 0.015). La candidemia invasiva en los neonatos se asoció con índice significativamente más alto de mortalidad atribuible a la sepsis, en comparación con los niños (28.3% respecto de 17.5%; p = 0.024). Asimismo, la mortalidad intrahospitalaria fue más alta en los neonatos, respecto de niños, con candidemia invasiva (42.7% y 25.4%, respectivamente; p = 0.004). Estudios de susceptibilidad Se realizaron estudios de susceptibilidad in vitro con 295 muestras. Globalmente, la frecuencia de Candida resistente y Candida sensible dependiente de la dosis (S-DD) a fluconazol fue del 14.6%. Los patrones de susceptibilidad de especies de Candida a los antimicóticos no difirieron significativamente en neonatos y niños. Factores predictivos independientes de fracaso terapéutico Con excepción de la enfermedad renal en estadio terminal con hemodiálisis o sin ella (odds ratio [OR]: 5.38; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.99 a 14.57), ninguna comorbilidad crónica predijo el fracaso al tratamiento; este fenómeno tampoco se asoció con especies específicas de Candida. En los modelos de variables múltiples, el shock séptico (OR: 16.01; IC 95%: 7.64 a 33.56; p < 0.001), la remoción tardía del catéter (después de los 3 días; OR: 6.78; IC 95%: 2.48 a 18.52; p < 0.001) y la BC (OR: 2.99; IC 95%: 1.04 a 8.67; p = 0.043) fueron factores predictivos independientes de fracaso terapéutico.

Conclusión
La epidemiología y la elección de la terapia para el tratamiento de la candidemia o la candidemia invasiva cambian rápidamente y difieren sustancialmente en relación con la edad, el ámbito y las regiones geográficas. Los índices crudos de mortalidad por lo general son más bajos en los niños respecto de los adultos, de manera independiente de las especies de Candida involucradas. El presente estudio demuestra que la candidemia invasiva neonatal responde menos al tratamiento antifúngico, se asocia con fungemia más prolongada, se vincula más frecuentemente con sepsis grave y shock séptico y se acompaña de índices más altos de mortalidad atribuible a la sepsis y de mortalidad intrahospitalaria. Los factores que predisponen a la candidemia invasiva y los que determinan la evolución difieren considerablemente entre niños y neonatos. Los resultados del presente estudio deben ser tenidos muy en cuenta por neonatólogos y pediatras involucrados en la creación de guías de diagnóstico, prevención y tratamiento; los hallazgos también son importantes cuando se interpretan los resultados de estudios con pacientes de diferentes edades. Debido a que los signos clínicos de la candidemia invasiva son inespecíficos, y a las dificultades para la confirmación microbiológica, se requiere con urgencia disponer de nuevas herramientas alternativas para el diagnóstico precoz.