TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DE LA CANDIDIASIS INVASIVA EN PACIENTES CRÍTICAMENTE ENFERMOS

Dublin, Irlanda: Sobre la base de la bibliografía existente, no se encontraron pruebas de que la elección entre las formulaciones de equinocandinas, voriconazol o anfotericina B se asociaran con una beneficio terapéutico o sobre la mortalidad, por lo que pueden considerarse de igual manera como terapia de primera línea para pacientes adultos críticamente enfermos con candidiasis invasiva.

Expert Review of Anti-Infective Therapy 16(11):839-847, 2018

Autores:
Keane S, Geoghegan P, Martin-Loeches I

Institución/es participante/s en la investigación:
St James's Hospital

Título original:
Systematic Review on the First Line Treatment of Amphotericin B in Critically ill Adults with Candidemia or Invasive Candidiasis

Título en castellano:
Reseña Sistemática sobre el Tratamiento de Primera Línea con Anfotericina B en Adultos Críticamente Enfermos con Candidemia o Candidiasis invasiva

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.76 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Infectología  Atención Primaria  Bioquímica  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
La candidiasis invasiva es la infección fúngica más frecuente en pacientes adultos críticamente enfermos, con una incidencia de 6.9 a 9 por cada 1000 pacientes internados en las unidades de cuidados intensivos (UCI) y una alta mortalidad. Comprende tanto la candidemia como la candidiasis tisular profunda. Los factores de riesgo en las UCI incluyen los extremos de la edad; la presencia de un catéter vascular central, cirugía reciente o inmunosupresión; el uso de glucocorticoides y la administración reciente de antimicrobianos de amplio espectro. La terapia antimicótica temprana y el control eficaz del foco de infección se asociaron con menor tasa de mortalidad. La prevalencia de especies de Candida no albicans está en aumento y, actualmente, son responsables de aproximadamente la mitad de los casos de candidiasis invasiva en pacientes críticamente enfermos. Las especies más comunes de Candida no albicans detectadas son C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis y C. krusei, cada una de los cuales tiene su propio potencial de virulencia y patrones de resistencia antifúngica. El fluconazol no se considera un agente antifúngico empírico apropiado para la candidiasis invasiva, debido a los patrones de resistencia en las especies de Candida no albicans. Las equinocandinas, el voriconazol y la anfotericina B (desoxicolato y formulaciones lípidicas) tienen una amplia actividad contra C. albicans y especies de Candida no albicans, y se pueden utilizar como terapia empírica inicial. Se puede considerar el pasaje a fluconazol según los resultados del cultivo de Candida y la concentración inhibitoria mínima (CIM). Las pautas internacionales proporcionan diferentes recomendaciones para la terapia de primera línea antifúngica y, en la mayoría, las equinocandinas se consideran de primera línea. Solo la American Thoracic Society (ATS) avala el uso de la anfotericina B (desoxicolato o formulaciones lipídicas) como un posible agente de primera línea junto con voriconazol, una equinocandina o fluconazol en dosis altas, en ámbitos donde la prevalencia de Candida no albicans es del 10% o menos. La anfotericina B tiene una amplia actividad y patrones de resistencia con CIM bajas para la mayoría de las especies de Candida, tanto albicans como no albicans. Este agente sigue siendo el antifúngico con la tasa de actividad fungicida más rápida y el mayor efecto posantifúngico. La eficacia de la anfotericina B aumenta con su concentración y alcanza concentraciones fungicidas en zonas de difícil acceso, como la pleura, el peritoneo, el humor acuoso, el humor vítreo y el pericardio.  El objetivo de esta reseña sistemática fue determinar si el tratamiento con una equinocandina o voriconazol confiere un beneficio terapéutico o en la mortalidad sobre la anfotericina B, en adultos críticamente enfermos con candidiasis invasiva, según las pruebas científicas disponibles.  

Métodos
Se realizó una revisión sistemática de la bibliografía de agosto a septiembre de 2017 para determinar si el tratamiento con equinocandinas u otros fármacos disponibles, como el voriconazol, confiere un beneficio terapéutico o en la mortalidad sobre la anfotericina B, en adultos críticamente enfermos con candidiasis invasiva. Los criterios de inclusión fueron: 1) estudios que analizaron una cohorte de adultos críticamente enfermos con candidiasis invasiva, 2) trabajos que describieron el beneficio terapéutico o sobre la mortalidad como criterio principal de valoración, y 3) investigaciones que compararon anfotericina B, desoxicolato o preparaciones lipídicas, con cualquiera de los agentes antimicóticos más nuevos aprobados para el tratamiento de la candidiasis invasiva, como anfotericina B liposomal, complejo lipídico de anfotericina B, anidulafungina, caspofungina, micafungina o voriconazol. Se excluyó al fluconazol como agente de primera línea de esta reseña, ya que los patrones de resistencia de las especies de Candida no albicans hacen que no se lo pueda considerar un fármaco de elección aceptable en la terapia empírica. La búsqueda se limitó a los estudios clínicos realizados en pacientes adultos. Los artículos seleccionados para la revisión final se evaluaron por un segundo revisor para asegurar el cumplimiento de los criterios de elegibilidad. Para resolver las controversias entre 2 revisores, se utilizó el consenso entre todos los autores. Los datos de los estudios seleccionados se extrajeron de forma independiente. No se incluyeron en la reseña los ensayos no publicados.  

Resultados
Se incluyeron 8 estudios en la reseña final, con un total de 2352 pacientes. La definición de candidiasis invasiva fue congruente entre los estudios. Todos los ensayos incluyeron pacientes con candidiasis invasiva solamente y no se tomaron en cuenta los casos presuntivos. Tres de los estudios incluidos tuvieron un diseño aleatorizado, 2 fueron análisis post hoc de los ensayos aleatorizados incluidos en esta reseña y 3 fueron estudios de observación. La calidad de los artículos seleccionados para la reseña final fue heterogénea. Los estudios aleatorizados y controlados se consideraron de alta calidad, los análisis post hoc fueron de calidad baja a moderada y los 3 de observación, de calidad baja.  No hubo diferencias en la eficacia del tratamiento o en la mortalidad en los pacientes críticamente enfermos con candidiasis invasiva que recibieron una formulación con anfotericina B (desoxicolato o preparaciones lipídicas), en comparación con los tratados con una equinocandina o voriconazol. La mortalidad atribuible a la infección por Candida en los artículos revisados fue muy amplia (0%-15%). Estos datos se mantuvieron, en gran medida, estáticos a lo largo del tiempo y pueden reflejar la mayor prevalencia y patogenicidad de especies de Candida no albicans, a pesar de los avances en la terapia antifúngica. La mortalidad durante el seguimiento varió del 36% al 52%, lo cual indica que los pacientes críticamente enfermos con candidemia tienen alto riesgo de mortalidad, incluso si la infección por Candida se trata de manera exitosa. Los eventos adversos renales, las reacciones relacionadas con la perfusión y las alteraciones electrolíticas fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron anfotericina B, aunque ningún estudio incluido describió una estrategia para la protección renal o para evitar los trastornos hidroelectrolíticos.  

Discusión y conclusión
Comentan los autores que las pautas internacionales proporcionan recomendaciones contradictorias. No se cuenta con estudios publicados recientemente sobre el tema, y esta reseña no demostró diferencias en la eficacia terapéutica o la mortalidad en aquellos que recibieron una formulación de anfotericina B, en comparación con los tratados con una equinocandina o voriconazol. Sobre la base de los hallazgos encontrados en esta reseña, las recomendaciones de la ATS concuerdan, en mayor medida, con las pruebas científicas disponibles. Las normas coinciden en la utilización de la anfotericina B liposomal en los casos de candidiasis del sistema nervioso central, ocular o valvular. Si bien estos sitios de compromiso se consideran raros, la candidiasis ocular se informó en el 8% al 26% de los casos de candidiasis invasiva. Ningún estudio incluido describió una estrategia para la protección renal o la prevención de las alteraciones electrolíticas. Entre las estrategias específicas elaboradas para reducir los eventos renales y las alteraciones electrolíticas, se citan la administración de un volumen adecuado de hidratación, la infusión continua del fármaco en lugar de la rápida y el reemplazo adecuado de los electrolitos. Los protocolos que incorporen estrategias de protección renal, junto con el uso de preparaciones liposomales, pueden reducir la incidencia de eventos adversos asociados con la administración de anfotericina B. Es de destacar que esta reseña no mostró un aumento en el riesgo de mortalidad en los pacientes que recibieron anfotericina B, a pesar del incremento de los eventos adversos renales. Los agentes antimicóticos más nuevos son costosos. Según la bibliografía disponible, las equinocandinas y el voriconazol pueden tener beneficios en cuanto a costos, en comparación con la anfotericina B liposomal. Existen limitaciones asociadas con esta reseña que se mencionan a continuación. La presente revisión de la bibliografía no pudo identificar cualquier ensayo controlado aleatorizado que incluyera pacientes críticamente enfermos exclusivamente, y se identificaron solo 3 ensayos que incluyeron individuos críticamente enfermos como mayor proporción de la población de estudio. Si bien esto no es lo ideal, fue posible identificar revisiones posteriores de 2 de estos ensayos aleatorizados que analizaron el subgrupo de pacientes críticamente enfermos en cada estudio. Es probable que haya heterogeneidad dentro de la cohorte de sujetos críticamente enfermos. Los estudios observacionales identificados cumplieron criterios de inclusión estrictos, que pueden limitar la generalización a todos los pacientes críticamente enfermos. En conclusión, sobre la base de la bibliografía existente, no se encontraron pruebas de que la elección entre las formulaciones de equinocandinas, voriconazol o anfotericina B se asociaran con un beneficio terapéutico o sobre la mortalidad, por lo que pueden considerarse de igual manera como terapia de primera línea para pacientes adultos críticamente enfermos con candidiasis invasiva. Por lo tanto, señalan que los médicos deben considerar otros factores en la selección de la terapia de primera línea. Se requieren más investigaciones, ensayos aleatorizados específicamente comparativos y estudios observacionales prospectivos sobre la candidiasis invasiva en pacientes críticamente enfermos. Específicamente, comparaciones entre voriconazol con anfotericina B liposomal para pacientes con candidiasis invasiva, que incorporen un protocolo de protección renal. Dado el creciente potencial para las alternativas de equinocandinas en el futuro, esta reseña puede contribuir a orientar la decisión entre los azoles o la anfotericina B.