SUSCEPTIBILIDAD DE LOS HONGOS PATÓGENOS A LOS AZÓLICOS Y A LA ANFOTERICINA B

Utrecht, Países Bajos: El estudio revisa la epidemiología de los hongos causantes de septicemia, sus prevalencias, las especies más frecuentes, su filogenia y la relevancia de los patrones de resistencia en las especies más infrecuentes.

FEMS yeast research 19(4):1-10, 2019

Autores:
Stavrou AA, Lackner M, Boekhout T

Institución/es participante/s en la investigación:
Westerdijk Fungal Biodiversity Institute

Título original:
The Changing Spectrum of Saccharomycotina Yeasts Causing Candidemia: Phylogeny Mirrors Antifungal Susceptibility Patterns for Azole drugs and Amphothericin B

Título en castellano:
El Espectro Cambiante de los Hongos Saccharomycotina Causantes de Candidemia: La Filogenia Refleja los Patrones de Susceptibilidad para los Derivados Azólicos y para la Anfotericina B

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.65 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Infectología  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología

Introducción y objetivos 
Los ascomicetos son especies de hongos pertenecientes al subfilo Saccharomicotina que pueden causar enfermedades en los seres humanos. Candida albicans es el hongo más comúnmente informado como responsable de infecciones graves, pero otros hongos raros emergen en la práctica clínica con frecuencia en aumento. Los hongos pueden ingresar al torrente circulatorio a través de diversas fuentes, tanto endógenas como exógenas. La identificación correcta del agente causante es de gran importancia para el tratamiento adecuado. El fluconazol es un antifúngico con un espectro limitado de acción, debido a la resistencia intrínseca de muchas especies de hongos clasificados como Candida spp, como C. glabrata y C. krusei. A partir de la disponibilidad de datos filogenéticos, muchas especies clasificadas anteriormente en el género Candida han sido reclasificadas sobre la base de los dominios D1/D2 y de las regiones ITS (Internal Transcribed Spacer) del ADN ribosomal del hongo. En la última década, la identificación y clasificación de microorganismos basada en el método Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time of Flight Mass Spectrometry (MALDI-TOF MS) se han introducido en la práctica de rutina para bacterias y para hongos. En el presente estudio, los autores discuten la epidemiología de las candidemias y de las candidiasis invasivas mediante datos generados por la identificación con el método MALDI-TOF MS. Se presentan las prevalencias de las especies fúngicas patógenas, sus ubicaciones filogenéticas y sus perfiles de susceptibilidad a los antifúngicos, y se describe la emergencia de especies raras de ascomicetos que pueden causar candidemias. 

Materiales y métodos
Se realizó una búsqueda sistemática en la base de datos PubMed para identificar estudios sobre las candidemias y su epidemiología, sobre la base de los datos identificatorios aportados con el MALDI-TOF MS. La búsqueda inicial arrojó 217 estudios publicados. Se excluyeron aquellos que no estuvieran en inglés, los referidos a manifestaciones clínicas diferentes de la candidemia, y aquellos que describieran candidemias en un grupo de pacientes con características específicas. Luego de aplicados los criterios de exclusión, se seleccionaron 15 estudios publicados entre 2012 y 2018. Las relaciones filogenéticas de las especies de Candida fueron evaluadas por métodos sobre el ADN ribosomal, como 18S, ITS1, 5.8S, ITS2 y 26S parcial. Se incluyeron especies relacionadas, aunque clínicamente irrelevantes. De esta manera, se identificó un total de 76 especies. Las secuencias identificadas fueron alineadas con el soporte informático MAFFT, y la verosimilitud máxima fue calculada con el método Molecular Evolutionary Genetics Analysis 7.0 (MEGA7) para datos masivos. El método heurístico elegido fue el Nearest Neighbor Interchange (NNI). Se estudió la susceptibilidad de las especies fúngicas a anfotericina B, fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol. La susceptibilidad se expresó como concentración inhibitoria mínima (CIM).

Resultados
En la bibliografía internacional se han identificado 23 especies de Candida involucradas en septicemias humanas (prevalencia > 5%), pertenecientes a 15 clados taxonómicos. La especie más prevalente es C. albicans (alrededor del 70% de los casos), aunque la prevalencia es altamente variable a nivel regional. En otros sitios geográficos, la mayor prevalencia corresponde a C. tropicalis, C. glabrata y C. parapsilosis. Candida tropicalis es la especie más prevalente en Sudamérica y en la región Asia-Pacífico. Candida parapsilosis es un complejo de 3 diferentes especies: C. parapsilosis sensu stricto, C. orthopsilosis y C. metapsilosis. Otras especies identificadas incluyen Candida krusei, Meyerozyma guilliermondii, Diutina rugosa, Clavispora lusitaniae y Kluyveromyces. Diutina rugosa se identifica con alta prevalencia en la India. Los perfiles de sensibilidad a los antifúngicos muestran que el clado Loderomices es sensible a todos los antifúngicos, con excepción de algunas cepas de C. tropicalis, que muestran resistencia (probablemente adquirida) a los azoles, aun a CIM muy altas (64 mg/l para el fluconazol y 8 mg/l para los otros azoles). Las excepciones a los patrones de sensibilidad antifúngica en ciertos clados son atribuibles a resistencia adquirida (por contacto previo con el antifúngico), o a especies que están filogenéticamente relacionadas con otros clados.

Discusión y conclusiones
La prevalencia de especies menos comunes de hongos como agentes causantes de infecciones generalizadas o de septicemia está en aumento en la práctica clínica. No está suficientemente claro si esta observación se debe a mejor diagnóstico, al aumento real de la prevalencia de estas especies, o a ambas causas. La identificación oportuna y exacta del hongo en el cultivo de material proveniente del paciente es importante, ya que la ventana de tiempo para iniciar un tratamiento eficaz es corta, y que algunas cepas son intrínsicamente resistentes a los antifúngicos más utilizados. En esta revisión, los autores presentan un análisis epidemiológico de las candidemias registradas, con utilización del método MALDI-TOF MS y de métodos moleculares para la identificación precisa. Candida albicans es la causa principal de candidemia en todo el mundo, pero existen excepciones regionales, como la alta prevalencia de C. tropicalis en la India. La epidemiología de los hongos patógenos parece haber cambiado en las últimas décadas. Los primeros indicadores del incremento de casos debidos a C. glabrata vinieron de los Estados Unidos, donde el fenómeno se consideró asociado con exposición previa a los azoles, con grupos específicos de pacientes y con diferencias en los métodos de cultivo. Candida glabrata se asocia con infecciones entre los ancianos; el aumento de la expectativa de vida puede también influir en el aumento de la prevalencia de C. glabrata. Las infecciones producidas por esta especie pueden plantear un desafío para el tratamiento empírico, ya que el hongo muestra altas CIM para los azoles y para las equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina). El diagnóstico rápido y la evaluación del patrón de sensibilidad del hongo a diferentes antifúngicos son clave para un tratamiento oportuno y eficaz. El aumento creciente de especies patógenas poco comunes es clínicamente relevante, ya que estas especies pueden tener patrones de sensibilidad inusuales. Los autores mencionan el ejemplo de C. auris como representativo de la situación. Esta especie se describió en 2009, pero ha surgido como un patógeno global. Las razones para este fenómeno no han sido completamente aclaradas, pero se cree que podría estar relacionado con el mayor número de pacientes ancianos, con el mayor número de enfermos inmunosuprimidos, con su capacidad de crecer en presencia de altas concentraciones de sal y con la baja sensibilidad que muestra ante los antifúngicos. El estudio de la filogenia de las especies fúngicas puede brindar información invalorable para el mejor tratamiento de los pacientes con candidemia. Existen bases de datos filogenéticos (LSU-rADN) de los sacaromicetes, que son importantes para mejorar la calidad de la identificación de los hongos obtenidos por cultivos de tejidos de los pacientes. Para los autores, la filogenia basada solamente en la base de datos LSU-rADN no siempre puede resolver los problemas planteados por las politomías y por las posiciones filogenéticas dudosas, como en el caso de las especies del género Diutina. Dentro de este clado, el perfil de susceptibilidad a los antifúngicos es el mismo para todas las especies. La mayoría de los hongos causantes de candidemia pertenecen al clado Lodderomicetos, como C. albicans, C. tropicalis y C. parapsilosis. La virulencia parece ser un rasgo de evolución independiente en las distintas especies. La evolución de la virulencia en C. glabrata sugiere que las duplicaciones del genoma han hecho que el hongo sea capaz de sobrevivir y de reproducirse en un ambiente hostil como el cuerpo humano. La posición filogenética de las especies fúngicas clínicamente relevantes puede ser de utilidad en lo referente a la selección de un antifúngico, dado que la filogenia se correlaciona con las características intrínsecas de susceptibilidad. El conocimiento epidemiológico ofrece una rica información para ser utilizada en las decisiones clínicas frente a pacientes con candidemia. La pertenencia filogenética de un hongo obtenido por cultivo brinda información potencial sobre el perfil de susceptibilidad a los antifúngicos, dado que no existen recomendaciones terapéuticas específicas para las especies infrecuentes. Los autores reconocen que la principal limitación de este estudio tiene relación con las especies infrecuentes, para las cuales es imposible fijar un valor de corte epidemiológico. Una base de datos centralizada, que contenga datos sobre perfiles bioquímicos, metabolismo de azúcares, epidemiología, sensibilidad antifúngica y genes relacionados con la resistencia (intrínseca y adquirida) puede ser de gran ayuda para científicos y para clínicos. En conclusión, la filogenia ofrece una posibilidad para inferir la susceptibilidad de un hongo infrecuente hallado en la práctica clínica, y puede orientar la elección de un antifúngico. La resistencia adquirida por exposición previa a los antifúngicos no puede, sin embargo, descartarse y requiere pruebas específicas de sensibilidad al agente terapéutico.