INMUNIDAD ENTRENADA EN TRASPLANTOLOGÍA

Nueva York, EE.UU.: La inmunidad entrenada es un programa funcional del sistema inmunitario innato, caracterizado por la reprogramación epigenética y metabólica no permanente de los macrófagos. Los macrófagos reprogramados contribuyen a la respuesta inflamatoria que conduce al rechazo del órgano trasplantado.

American Journal of Transplantation 20(1):10-18, 2020

Autores:
Ochando J, Fayad ZA, Mulder WJ

Institución/es participante/s en la investigación:
Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Título original:
Trained Immunity in Organ Transplantation

Título en castellano:
Inmunidad Entrenada en Trasplantología

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Inmunología  Trasplantes  Bioquímica  Farmacología  Genética Humana  Hematología

Introducción y objetivos
El trasplante de órganos (TO) es una opción terapéutica que tiene el potencial de prolongar la vida de personas con insuficiencia terminal de un órgano. En general, los pacientes que reciben un TO son tratados con inmunosupresores. La respuesta inmunitaria se produce en dos fases; la primera se relaciona con el sistema inmunitario innato, tiene un tiempo de respuesta rápido y está mediada por células mieloides, incluidos macrófagos, neutrófilos y células dendríticas. La segunda fase de la respuesta inmunitaria es la adaptativa, que ocurre después de la respuesta innata, tiene un inicio más lento y está mediada por células linfoideas, incluidos linfocitos T y B. Los tratamientos inmunosupresores convencionales se han centrado en la respuesta adaptativa, especialmente en el bloqueo de la activación de los linfocitos T. Este bloqueo se logra previniendo la transmisión de señales, como la señal 1 (presentación del antígeno), la señal 2 (coestimulación) y la señal 3 (producción de citoquinas), que se requieren para sensibilizar las células T de manera eficaz. El uso de anticuerpos monoclonales antagonistas y de inmunoglobulinas agonistas han logrado resultados promisorios, aunque insuficientes. Los avances recientes han destacado el papel del sistema inmunitario innato para iniciar la respuesta inmunitaria contra el tejido trasplantado y mediar el rechazo crónico. Los macrófagos son las células más frecuentemente encontradas en los episodios graves de rechazo, aunque los mecanismos que intervienen no se han aclarado por completo. Se estima que el mayor conocimiento sobre las vías de activación de los macrófagos llevará a la creación de nuevas opciones terapéuticas para prevenir el rechazo. Los macrófagos son células heterogéneas, cuyos fenotipo y función son regulados por el microambiente. La polarización es el proceso por el que los macrófagos adoptan un fenotipo y un programa funcional particular en respuesta a señales específicas vehiculizadas por interleuquinas (IL), interferones, factores estimulantes de colonias y factores de necrosis tumoral (TNF). Los macrófagos polarizados muestran una reprogramación epigenética con secreción de moléculas efectoras específicas. En modelos animales se ha informado que la polarización macrofágica determina la respuesta inmunitaria. La polarización hacia el fenotipo M1 (proinflamatorio) o M2 (antiinflamatorio) es responsable del rechazo o de la tolerancia en el TO. El subtipo M1 depende del factor 6 asociado con el receptor del TNF (TRAF-6), mientras que el subtipo M2 se asocia con el factor mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Recientemente, se ha informado una vía de activación macrofágica antes desconocida, relacionada con el rechazo. Este nuevo mecanismo, que incluye la reprogramación funcional celular a largo plazo, se ha denominado “inmunidad entrenada” y se refiere a la habilidad de las células inmunitarias para cambiar y mantener programas funcionales, transcripcionales, epigenéticos y metabólicos después de asociarse con receptores específicos de reconocimiento de patrones (RRP). El término se definió originalmente como una forma de memoria de la inmunidad innata de las células mieloides que, una vez expuestas a ciertos ligandos infecciosos, muestran cambios epigenéticos que le permiten una respuesta inmunitaria más potente ante nuevas infecciones. Los efectos duraderos de estos cambios se explican por las modificaciones de las histonas, proteínas del núcleo que determinan la accesibilidad de los genes para transcripción. En el contexto del TO, durante la isquemia, el órgano del donante libera moléculas asociadas con el daño (MAD) que se unen a los RRP. Los macrófagos entrenados segregan cantidades mayores de citoquinas proinflamatorias y activan más intensamente los sistemas inmunitarios adaptativos, determinando el rechazo. La inmunidad entrenada no se ha demostrado en pacientes trasplantados, pero los macrófagos con el potencial para contribuir al rechazo del trasplante pueden entrenarse a través de las vías de transducción de señales, como la vía de la vimentina/HMGB1, la infección (NOD2), la lipoproteína oxidada de baja densidad (OxLDL) y el inflamasoma NLRP3. En esta revisión, los autores describen las consecuencias potenciales de estas vías de inmunidad entrenada en el contexto del TO.  

Vimentina y HMGB1
La dectina-1 estimula a los macrófagos a adoptar un fenotipo proinflamatorio a largo plazo mediante una reprogramación epigenética. Estos macrófagos se vuelven hiperreactivos a la estimulación (son “entrenados”). Luego de una segunda estimulación, a través de receptores tipo Toll-4 (TLR-4), los macrófagos entrenados producen altas cantidades de citoquinas proinflamatorias, como la IL-6 y el TNF-alfa, asociados con el rechazo del órgano trasplantado. En el contexto del TO, los macrófagos entrenados se unen a la vimentina, una proteína endógena involucrada en la cicatrización de las heridas quirúrgicas. La vimentina está elevada en el órgano trasplantado y se asocia con rechazo agudo. Algunos investigadores señalan que la vimentina se pone en contacto con el sistema inmunitario a partir de las células apoptóticas del trasplante. Otras señales liberadas por las células que mueren en el tejido trasplantado inducen cambios en la inmunidad innata. La proteína HMGB1 (high mobility group box 1) también es un mediador proinflamatorio que induce la producción de citoquinas inflamatorias por parte de los macrófagos. La regulación por aumento de la HMGB1 persiste por al menos 8 semanas después del trasplante. Si bien esta proteína se relaciona con el rechazo agudo y crónico del órgano trasplantado, otros estudios también han sugerido un papel en la regulación de la respuesta inmunitaria, de acuerdo con las condiciones microambientales. Los macrófagos que infiltran el órgano trasplantado pueden ser entrenados por la vimentina y la HMGB1. Este mecanismo de rechazo puede tener consecuencias para la creación de nuevos tratamientos.  

Infección y NOD2
Se conocen múltiples vías que inducen cambios epigenéticos y metabólicos en la memoria inmunitaria innata. El receptor NOD2 (nod-like receptor 2) es un RRP intracelular, con capacidad de detectar ARN viral y componentes de la pared bacteriana. Esta capacidad tiene impacto sobre el TO, ya que el paciente trasplantado e inmunosuprimido está continuamente en riesgo de adquirir una infección, lo que se asocia con episodios de rechazo. En parte, este fenómeno se debe a la inmunidad heteróloga, que describe el proceso por el cual las células T con contacto previo con una infección viral dirigen la respuesta inmunitaria contra el órgano trasplantado (reactividad cruzada). En estudios experimentales, el tratamiento con ciclosporina o con sirolimus dirigido contra las células T no previenen la pérdida del injerto, lo que sugiere un papel importante del sistema inmunitario innato en respuesta a las infecciones bacterianas en el paciente trasplantado. Si bien los macrófagos responden a las citoquinas a partir del reconocimiento de antígenos de S. aureus por el receptor NOD2, lo que confiere protección ante infecciones bacterianas, existe riesgo potencial de que una respuesta inmunitaria inflamatoria excesiva cause el rechazo del trasplante. Se estima que las infecciones virales crónicas en seres humanos potencian el rechazo agudo y crónico. La infección latente con CMV, previa al trasplante, previene la supervivencia prolongada del órgano. Los autores sostienen que los agentes infecciosos representan un factor de riesgo de rechazo en el TO debido a mecanismos asociados con respuestas inmunitarias de la inmunidad entrenada.  

Lipoproteína OxLDL e inflamasoma NLRP3
Los monocitos sensibilizados con OxLDL, al ser reestimulados, aumentan la producción de citoquinas proinflamatorias. La OxLDL es una MAD que se une al receptor CD36 expresado en las células mieloides e induce inmunidad entrenada. Esto representa un riesgo en el TO, ya que la OxLDL aumenta la posibilidad de rechazo. Entre el 40% y 80% de los pacientes trasplantados presentan hiperlipidemia. Los pacientes que recibieron un trasplante renal tienen concentraciones elevadas de OxLDL, que es un marcador pronóstico de la nefropatía crónica asociada con el riñón trasplantado y la enfermedad coronaria. La OxLDL estimula la producción de colágeno y promueve la fibrosis intersticial y la aterosclerosis. La ciclosporina A es uno de los inmunosupresores más utilizados en los pacientes con TO, pero en concentraciones > 100 ng/ml se asocia con valores elevados de OxLDL en el riñón. Se utilizan inmunosupresores alternativos, como tacrolimus y azatioprina, para reducir sus valores. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa también se utilizan para limitar la biosíntesis del colesterol y la aparición de aterosclerosis en el órgano trasplantado en ratones.  Las células necróticas producen el inflamasoma NLRP3. La isquemia-reperfusión del órgano trasplantado produce muerte celular que, a través de varios mecanismos, puede estimular la inmunidad entrenada. Se ha indicado que la liberación de ATP a partir de las células apoptóticas atrae a los fagocitos y se une a los macrófagos a través del receptor purinérgico P2X7 en la pared celular. Los autores postulan que la activación del inflamasoma NLRP3 a través de la dieta occidental y de la muerte celular representa un riesgo de rechazo en el TO, por la inducción de la inmunidad entrenada en los macrófagos.

Discusión y conclusiones
La inmunosupresión a largo plazo ha mejorado los resultados del TO a corto plazo, pero sus efectos adversos y su toxicidad todavía comprometen el pronóstico a largo plazo. El tiempo promedio de supervivencia de un riñón cadavérico es de 10 años. La necesidad de regímenes terapéuticos más específicos y menos tóxicos ha promovido la creación de nuevos tratamientos dirigidos a modificar la respuesta inmunitaria adaptativa. Estas nuevas estrategias terapéuticas incluyen el bloqueo de la coestimulación, la linfodepleción, la inducción in vivo de células T regulatorias y el quimerismo de la médula ósea. Si bien se han obtenido resultados promisorios, la inducción de una inmunosupresión específica, consistente y libre de toxicidad es, aún hoy, una meta incumplida. Recientemente, se ha demostrado que el sistema inmunitario innato puede iniciar el reconocimiento de tejidos alogénicos y el proceso de rechazo mediante la memoria inmunitaria de los monocitos. La inmunidad entrenada, caracterizada por la reprogramación epigenética no permanente de los macrófagos, persiste por meses después del estímulo desencadenante y participa en la respuesta inflamatoria que lleva al rechazo del TO. Este concepto cambia el dogma aceptado que el sistema inmunitario innato no tiene memoria inmunitaria y no presenta especificidad antigénica. Sin embargo, la memoria inmunitaria que participa del rechazo no es permanente. El concepto de inmunidad entrenada incluye la remodelación epigenética no permanente como un componente crítico de los eventos mnésicos aloinmunitarios. Además, la inmunidad entrenada no se asocia solamente con resultados negativos (rechazo), sino que puede favorecer la regulación de la respuesta inmunitaria hacia resultados positivos (supervivencia del injerto). El tratamiento antirrechazo con rapamicina, que representa un obstáculo debido a su alta toxicidad, se dirige al factor mTOR. En conclusión, la inmunidad entrenada es un programa funcional del sistema inmunitario innato, caracterizado por la reprogramación epigenética y metabólica no permanente de los macrófagos. Los macrófagos reprogramados contribuyen a la respuesta inflamatoria que conduce al rechazo del órgano trasplantado.