REVISIÓN SOBRE EL RECHAZO DE ALOINJERTOS EN TRASPLANTES

París, Francia: La mejor comprensión de la fisiopatología del rechazo mediado por anticuerpos permite la caracterización de anticuerpos, el perfil de expresión génica en el aloinjerto y diagnósticos más precisos.

New England Journal of Medicine 379(12):1150-1160, 2018

Autores:
Loupy A, Lefaucheur C

Institución/es participante/s en la investigación:
Paris Translational Research Center for Organ Transplantation

Título original:
Antibody-Mediated Rejection of Solid-Organ Allografts

Título en castellano:
Rechazo de Aloinjertos de Órganos Sólidos Mediado por Anticuerpos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.72 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cirugía  Trasplantes  Cardiología  Inmunología  Nefrología y Medio Interno  Neumonología

Introducción 
El trasplante de órganos se ha convertido en el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedades de órganos en etapa terminal; sin embargo, solo un millón de personas en todo el mundo tienen trasplantes funcionales de órganos sólidos debido a la falta de mejora en la supervivencia del aloinjerto a largo plazo y al suministro limitado de órganos. La barrera principal para la eficacia del trasplante es la incompatibilidad HLA entre los donantes y los receptores, lo que conlleva un posible rechazo del aloinjerto mediado por anticuerpos del receptor dirigidos principalmente hacia las moléculas HLA del donante.  La presente revisión se centró en los estándares para el tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos (RMA) en los receptores de trasplantes e identificó las nomras futuras para mejorar el diagnóstico y avanzar a terapias personalizadas.   

Criterios diagnósticos para el rechazo por anticuerpos
A mediados de los años noventa y debido al trasplante de riñón se conoció el rechazo de aloinjertos renales mediado por anticuerpos, lo que condujo a la nomenclatura estandarizada, los criterios diagnósticos y un esquema de notificación unificado que luego se adoptó y modificó para diferentes órganos trasplantados, como corazón, pulmón y páncreas; luego, se adoptó el esquema en el trasplante hepático.  La definición de RMA comprende, en primer lugar, la presencia de anticuerpos específicos anti-HLA del donante que pueden ser preformados, es decir, que estaban presentes antes del trasplante, junto con anticuerpos anti-HLA específicos del donante que pueden aparecer en cualquier momento después de la intervención. Además de los anticuerpos HLA, en el rechazo se pueden identificar anticuerpos no HLA dirigidos contra un subconjunto heterogéneo de aloantígenos y autoantígenos y del complejo principal de histocompatibilidad de la clase I, la cadena A relacionada con el polipéptido y el receptor agonista de la angiotensina II tipo 1. El cribado de anticuerpos patógenos no HLA puede ser útil en pacientes con características patológicas de RMA en ausencia de anticuerpos anti-HLA específicos del donante. En segundo lugar, la definición de RMA comprende la información aportada por la  biopsia de la interacción anticuerpo-endotelio vascular al momento del estudio o reciente. Las técnicas de inmunoperoxidasa o inmunofluorescencia detectan el producto C4d dividido del complemento asociado con la membrana endotelial, que proporciona información de interacción de anticuerpos con la vasculatura del aloinjerto. Aunque funciona como marcador de rechazo en trasplantes de hígado, pulmón, corazón y riñón, tiene una sensibilidad baja con resultados negativos en  hasta el 50% de los pacientes con RMA. En pacientes con tinción de C4d negativa, el diagnóstico de RMA puede confirmarse con la mayor expresión de la transcripción de genes o clasificadores en el tejido de la biopsia. Por último, la definición de RMA abarca la información histológica de lesión tisular aguda en trasplantes de órganos. Aunque la inflamación microvascular es una característica diagnóstica clave del RMA en todos los aloinjertos de órganos, la presencia de lesiones macrovasculares se reconoce cada vez más.  

Rechazo crónico mediado por anticuerpos
El rechazo agudo ya no se considera una causa común de pérdida de aloinjerto; al momento del presente estudio (2018), el objetivo se centraba en los efectos retardados del RMA. El rechazo crónico pronostica el riesgo de la pérdida del aloinjerto y la mortalidad entre los receptores de trasplantes de riñón, corazón y pulmón. Las lesiones vasculares crónicas constituyen una característica fundamental del rechazo crónico mediado por anticuerpos en todos los trasplantes de órganos sólidos.  En los aloinjertos renales se observa lesión vascular que se manifiesta como glomerulopatía, multilaminación de la membrana basal capilar peritubular y arteriopatía; en los aloinjertos cardíacos, las lesiones vasculares se manifiestan como vasculopatía o aterosclerosis y, en los trasplantes de pulmón, además del síndrome de bronquiolitis obliterante, las lesiones vasculares se caracterizan por el engrosamiento fibrointimal de las arterias y las venas pulmonares. En 2018 también se reconocían las anomalías microvasculares indolentes sin compromiso agudo de la función del aloinjerto en el trasplante. El RMA también se consideraba un proceso de enfermedad con un continuo de gravedad, que comenzaba en cualquier momento después del trasplante y continuaba con diferentes niveles de intensidad, lo que progresivamente conducía a la aparición de daño, disfunción y pérdida del aloinjerto. La activación por la vía clásica de la cascada del complemento de anticuerpos es responsable de la lesión endotelial del aloinjerto mediante la producción de fragmentos biológicamente activos. Se ha informado que la composición de la subclase IgG de los anticuerpos anti-HLA específicos del donante se relaciona con el fenotipo y los resultados de la lesión del aloinjerto, con la presencia de la subclase IgG3 fijadora del complemento y la pérdida de aloinjertos de riñón e hígado. Además de la activación del complemento, se ha identificado la relevancia de los mecanismos independientes del complemento de la lesión del aloinjerto mediada por anticuerpos en seres humanos.  

Diagnóstico
Perfiles de expresión genética Las limitaciones de la evaluación histológica y la complejidad del RMA han obligado a considerar enfoques nuevos, como el uso de microarrays analizados en el transcriptoma. También se han identificado firmas moleculares específicas para el RMA, similares en los receptores de trasplante de riñón y corazón. Así, se ha sugerido que el RMA implica la presencia y la activación de las células natural killer, las células endoteliales y los macrófagos. La evaluación molecular del aloinjerto permite una mejor comprensión de los procesos biológicos del RMA y revela vías en las que se puede medir la eficacia de los fármacos.  La expresión génica se introdujo en la clasificación de Banff en 2013, con el objetivo de crear y validar una prueba molecular para diagnosticar el RMA. Al momento de este estudio, este examen no ha sido aprobados por la Food and Drug Administration de los EE.UU. (FDA).  Anticuerpos HLA y no HLA Los anticuerpos anti-HLA son biomarcadores pronósticos que predicen resultados clínicos para diferentes trasplantes de órganos. La monitorización de estos marcadores es una de las recomendaciones del Antibody Consensus Group of Transplantation Society. Sin embargo, los biomarcadores tienen eficacia limitada para estratificar el riesgo de rechazo, ya que todos los anticuerpos anti-HLA no son igualmente patogénicos. Se ha informado que la caracterización a nivel del título y la capacidad de activar el complemento o la composición de la subclase de IgG de los anticuerpos anti-HLA específicos del donante podría mejorar la capacidad de predecir el RMA y la pérdida del aloinjerto.  Al momento de este estudio aún no se sabía si el cribado o el seguimiento de los pacientes para detectar anticuerpos no HLA añade valor al estándar de evaluación para el diagnóstico de RMA y estratificación del riesgo.  Otros marcadores Los cambios en la expresión de los genes en leucocitos o sangre completa, las proteínas CXCL9 y CXCL10, la perforina, la granzima B y el ARN mensajero (ARNm) de granulisina en orina, y el ARNm de granzima B y la perforina en sangre, y las moléculas de microARN son otros marcadores potenciales en el contexto del trasplante renal.  Para mejorar la especificidad de los biomarcadores no invasivos para diferenciar el RMA de otros fenotipos de rechazo, las investigaciones se han centrado en el ADN libre de células derivado del donante (dd-cfDNA [donor-derived cellfree DNA]) en el plasma, las células B de memoria específicas de HLA en la sangre periférica y los exosomas de tejido específicos del donante liberados en la circulación del receptor.  

Tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos
El objetivo principal del tratamiento en el RMA es eliminar los anticuerpos circulantes anti-HLA específicos del donante y bloquear sus efectos, reducir su producción o ambos. Aunque ningún fármaco ha recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento, la estrategia terapéutica estándar consta del intercambio de plasma, la administración de inmunoglobulina por vía intravenosa, o ambos, y los corticoides, aunque falta información al respecto.  En diversos estudios se ha demostrado que el uso de plasmaféresis e inmunoglobulina por vía intravenosa para el tratamiento del RMA mejora los resultados a corto plazo, en tanto que, a largo plazo, los resultados no son alentadores.  En dos ensayos controlados y aleatorizados se evaluó el papel potencial del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab y del inhibidor del proteasoma bortezomib para disminuir la producción de anticuerpos anti-HLA específicos del donante (al dirigirse a las células B y células plasmáticas, respectivamente); también se analizó la mejora de la supervivencia del aloinjerto en pacientes con RMA. No obstante, ninguno de los ensayos mostró beneficios clínicos. El anticuerpo monoclonal anti-C5 eculizumab, que inhibe la activación del complemento terminal, disminuye la incidencia de rechazo temprano mediado por anticuerpos en los receptores de trasplante renal sensibilizados a HLA, aunque no logra prevenir el rechazo crónico en receptores con niveles persistentemente altos de anticuerpos anti-HLA específicos del donante. Por lo tanto, es necesaria la creación de nuevos tratamientos. Recientemente, se ha destacado el potencial del bloqueo de las citoquinas proinflamatorias en los receptores de trasplante de riñón con rechazo crónico mediado por anticuerpos. La inhibición de la interleuquina (IL) 6 con el uso de tocilizumab, un anticuerpo monoclonal antirreceptor de IL-6, se asoció con buenos resultados, lo que sugiere que los ensayos clínicos futuros, que evalúen inhibidores de la IL-6, pueden indicar estos fármacos en pacientes con RMA.