MANIPULACIÓN GENÉTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Montreal, Canadá: La supresión de la síntesis hepática de angiotensinógeno, por medio de ARN de interferencia pequeños como el zilebesirán, representa una alternativa novedosa y altamente prometedora para la modulación del sistema renina-angiotensina, por su elevada especificidad, eficacia a largo plazo y el control sostenido de la presión arterial.

New England Journal of Medicine 389278-281, 2023

Autores:
Touyz RM

Institución/es participante/s en la investigación:
McGill University

Título original:
Silencing Angiotensinogen in Hypertension

Título en castellano:
Silenciamiento del Angiotensinógeno en la Hipertensión Arterial

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.48 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Medicina Interna  Bioquímica  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Genética Humana  Medicina Farmacéutica  Nefrología y Medio Interno

Introducción
La hipertensión arterial (HTA), es decir la presencia de cifras persistentes de presión arterial (PA) de 130/80 mm Hg o más altas, es la enfermedad más común en todo el mundo, y se asocia con riesgo significativamente aumentado de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y renal. Asimismo, la HTA no controlada reduce la expectativa de vida en alrededor de 5 años y es una causa importante de morbilidad global. Aunque se dispone de numerosos fármacos para el tratamiento de la HTA, un porcentaje considerable de pacientes persisten con esta complicación no controlada (paradoja descripta por Chobanian en 2009); esta situación se ha agravado en los últimos 15 años. Se considera que menos del 25% de los pacientes hipertensos logra el control adecuado de la PA; la mortalidad atribuible a la HTA ha aumentado en más de 30% desde 1990, en tanto que la frecuencia de HTA en los países de recursos bajos e intermedios sigue en aumento, por diversos factores sumamente complejos. Uno de ellos tiene que ver con el hecho de que los agentes antihipertensivos convencionales no regulan de manera específica las anormalidades que participan en la HTA. Por lo tanto, los hallazgos del estudio de Desai y colaboradores son muy interesantes. En el estudio mencionado se analizaron los efectos de un nuevo fármaco, el zilebesirán, un ARN de interferencia pequeño (small interference RNA [siRNA]) que modula específicamente las enzimas hepáticas que participan en la síntesis del angiotensinógeno. En el estudio de Desai y colaboradores, una única dosis de zilebesirán disminuyó la función del sistema renina-angiotensina (SRA) e indujo una reducción sostenida de la PA, en pacientes con HTA.

Limitaciones de las terapias disponibles en la actualidad
La escasa adhesión al tratamiento, la necesidad de usar múltiples agentes antihipertensivos, la dificultad para implementar hábitos saludables de vida, las disparidades en la salud y la inactividad física son algunos de los factores que contribuyen en el control subóptimo de la HTA. Además, se estima que más del 10% de los pacientes hipertensos no responden al uso de los antihipertensivos disponibles en la actualidad, un fenómeno que podría obedecer, al menos en parte, a que estos no modifican de manera apropiada las vías que regulan la PA, a la inhibición incompleta de dichas vías y a la aparición de mecanismos de compensación, cuando los sistemas se inhiben por completo. Estos factores son particularmente relevantes para el SRA, el cual ejerce efectos decisivos sobre el control a largo plazo de la PA, y uno de los principales blancos para la intervención farmacológica. De hecho, numerosas clases de fármacos, como los inhibidores directos de la renina, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de tipo 1 de angiotensina II (BRA), modulan el SRA. Los beneficios clínicos de los IECA y los BRA son indudables, pero en el contexto del uso prolongado de estos agentes, la reducción relativa del riesgo de eventos cardiovasculares es inferior al riesgo residual. Además, el bloqueo sostenido del SRA se asocia con un incremento compensatorio de los niveles de renina (fenómeno de escape).

Nuevos fármacos antihipertensivos
Los factores comentados previamente motivaron la creación de nuevos agentes destinados a un mejor control de la PA. Por primera vez en 20 años se han evaluados en ensayos clínicos nuevos fármacos antihipertensivos. Por lo general, estos son más específicos que los agentes tradicionales, son más fáciles de usar, se asocian con menos efectos adversos e inducen efectos persistentes. Los antagonistas no esteroides de los receptores de mineralocorticoides (finerenona), los inhibidores de la aldosterona sintasa (baxdrostat), los antagonistas de los receptores de endotelina (aprocitentan), los inhibidores duales de los receptores de angiotensina y neprilisina (sacubitril-valsartán) y los ARN terapéuticos son ejemplos de nuevos tratamientos para la HTA. Los siRNA son particularmente interesantes en pacientes con mala adhesión al tratamiento, ya que pueden administrarse por vía inyectable a intervalos prolongados (algunos meses).

Papel del angiotensinógeno en la HTA
El angiotensinógeno, codificado por el gen AGT, es una glucoproteína sintetizada por los hepatocitos; es fragmentada por la renina para generar angiotensina I y luego formar angiotensina II. El angiotensinógeno es el factor limitante para la síntesis de angiotensina II; esta última y el angiotensinógeno se vinculan fuertemente con la HTA. Los niveles plasmáticos de angiotensinógeno se correlacionan con la PA en pacientes con HTA; los modelos experimentales de HTA por expresión excesiva de angiotensinógeno presentan los hallazgos distintivos de la enfermedad, es decir disfunción del endotelio, hipertrofia cardíaca y anormalidades renales. Por lo tanto, la inhibición del angiotensinógeno constituye un abordaje lógico para atenuar la función del SRA y, por ende, reducir los valores de PA.

Mecanismos de acción del zilebesirán
El zilebesirán es un siRNA, o sea un fragmento corto de ARN de doble cadena, en un complejo proteico específico; el siRNA puede separarse en dos cadenas: una de ellas, la guía, se une a una secuencia específica blanco de ARN mensajero (ARNm). La fragmentación y degradación del ARNm evita la traducción y la síntesis de proteínas. El zilebesirán es el primer agente de la clase de los siRNA terapéuticos que suprime de manera postranscripcional la expresión hepática de AGT, con menor producción de angiotensinógeno, supresión de la síntesis de angiotensina I y II y, por lo tanto, con reducción de las cifras de PA.  

Mecanismo de acción a nivel hepático
El angiotensinógeno circulante se genera fundamentalmente en el hígado, de modo que la modulación específica a nivel de célula y tejido es esencial. Para que esto ocurra, el siRNA se conjuga con N-acetilgalactosamina (GalNAc); el conjugado se une al receptor de asialoglucoproteína, el cual se expresa fuertemente en la superficie de los hepatocitos. La conjugación del siRNA con GalNAc se acompaña de mayor liberación de siRNA en hígado, y con efectos específicos del zilebesirán sobre el gen correspondiente. Como consecuencia de la especificidad hepática, es probable que el zilebesirán no afecte la expresión de AGT en tejidos extrahepáticos, como riñones, cerebro y tejido adiposo, los cuales no contribuyen de manera importante en los niveles circulantes de angiotensinógeno.

Otras formas de modular la síntesis hepática de angiotensinógeno
Otra estrategia para lograr este objetivo consiste en utilizar ADN de cadena simple que se une al ARNm blanco, el cual es degradado por enzimas endógenas, como la ribonucleasa H1, con lo cual se evita la traducción proteica. El agente IONIS-AGT-LRx es un oligonucleótido no codificante de segunda generación conjugado con ligando dirigido al ARN del AGT. Al igual que el zilebesirán, este fármaco se une de manera covalente a la GalNAc₃, con lo cual se facilita la liberación hepática. El oligonucleótido tiene una secuencia de nucleótidos que se une a la región no codificante del ARNm del AGT; el complejo es fragmentado por la ribonucleasa H1, de modo que se suprime la síntesis de angiotensinógeno. Estudios clínicos mostraron que el tratamiento con IONIS-AGT-LRx se asocia con disminución de los niveles plasmáticos de angiotensinógeno y de la PA en pacientes de bajo riesgo.

Riesgos asociados con el uso de siRNA
La utilización de siRNA debe ser muy cuidadosa en situaciones en las cuales se requiere activación aguda del SRA, como en el shock, la hipotensión grave, la hipovolemia y el embarazo. En este sentido, se ha creado la plataforma REVERSIR destinada a la reversión fuerte y rápida del silenciamiento genético mediado por siRNA. La plataforma utiliza un oligonucleótido complementario de elevada afinidad y de cadena única conjugado con GalNAc que se une al siRNA guía, con lo cual se revierte su actividad. Otras alternativas para la reversión rápida del efecto de los siRNA consisten en la administración de vasopresores, sal y fludrocortisona.

Perspectivas futuras
Aunque el zilebesirán surge como una opción antihipertensiva innovadora, es posible que este agente también sea de utilidad para otras situaciones clínicas, como la enfermedad hepática y la enfermedad renal.