AZITROMICINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA TOS RELACIONADA CON ENFERMEDADES RESPIRATORIAS CRÓNICAS

Según los resultados de la presente revisión sistemática, el agregado de azitromicina por vía oral podría ser beneficioso para el tratamiento de la tos relacionada con enfermedades respiratorias crónicas. El tratamiento, además, es seguro.

Annals of Palliative Medicine 9(4):1488-1496, 2020

Autores:
Yi F, Lai K, Zhou J

Institución/es participante/s en la investigación:
The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University

Título original:
The Efficacy and Safety of Azithromycin in Chronic Respiratory Diseases Related Cough

Título en castellano:
Eficacia y Seguridad de Azitromicina en la Tos Relacionada con las Enfermedades Respiratorias Crónicas

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.71 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina Interna  Neumonología  Alergia  Atención Primaria  Educación Médica  Epidemiología  Farmacología  Infectología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica

Introducción
La prevalencia de tos crónica en la población general adulta es de 8% a 10% y es uno de los síntomas respiratorios más frecuentes. El asma, la bronquitis eosinofílica, el síndrome de secreción posnasal o la rinosinusitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las bronquiectasias son algunas de las enfermedades respiratorias crónicas que se asocian con tos. En las últimas décadas se introdujeron diversas terapias para enfermedades crónicas asociadas con tos, como los corticoides inhalados (CI), tratamientos inmunomoduladores y terapias no farmacológicas. En general, los CI, los agonistas de los receptores beta-2 adrenérgicos y los antagonistas de los receptores muscarínicos representan los tratamientos básicos para las enfermedades respiratorias crónicas, como asma y EPOC. Las terapias más avanzadas incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas de los receptores de los leucotrienos, N-acetilcisteína y anticuerpos monoclonales. Sin embargo, en pacientes con tos refractaria, la respuesta a estas modalidades de tratamiento es limitada. La azitromicina es un antibiótico macrólido que ejerce efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores en diversas enfermedades crónicas de las vías aéreas, como asma, EPOC y bronquiectasias. En un metanálisis reciente, el agregado de tratamiento prolongado con azitromicina en pacientes con asma se asoció con mejoría de la función respiratoria (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1], capacidad vital forzada [CVF], flujo espiratorio máximo), los síntomas, la calidad de vida y la inflamación de las vías aéreas. Sin embargo, en general se ha prestado poca atención a los efectos del agregado de azitromicina sobre la tos crónica, el síntoma que más afecta la calidad de vida de los pacientes. El objetivo de la presente revisión sistemática fue determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento prolongado con azitromicina en pacientes con tos relacionada con enfermedades respiratorias crónicas. Para la revisión se siguieron las pautas PRISMA.  

Métodos
Se incluyeron estudios prospectivos aleatorizados realizados con pacientes con enfermedades respiratorias crónicas y tos. Sólo se consideraron artículos publicados en inglés, hasta el 1 de octubre de 2019, identificados mediante búsquedas en PubMed, Embase, Cochrane, y la Web of Science. El criterio principal de valoración fue la mejoría de la tos, valorada con el Leicester Cough Questionnaire (LCQ), el Cough Quality-of-Life Questionnaire (CQLQ) y escalas visuales analógicas (EVA). La incidencia de efectos adversos fue un criterio secundario de valoración. La calidad de los estudios se determinó con el método Cochrane para la valoración del riesgo de sesgo (risk of bias [RoB]) en cinco dominios (RoB bajo, alto o incierto). La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico I² (los valores superiores a 50% indicaron heterogeneidad alta). En presencia de heterogeneidad baja se aplicaron modelos de efectos fijos; en caso contrario se usaron modelos de efectos aleatorios. Para el metanálisis se evaluaron los cambios en los puntajes del LCQ y los índices de efectos adversos; los datos continuos y categóricos se agruparon por medio de diferencias promedio (DP) y cociente de riesgo (risk ratio [RR]), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.  

Resultados
Se identificaron 302 estudios, 5 de los cuales reunieron los criterios para la presente revisión sistemática. Todos los trabajos fueron de diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo; dos se llevaron a cabo con pacientes con asma, uno se realizó con pacientes con EPOC, otro incluyó pacientes con hiperreactividad bronquial y otro más con pacientes con fibrosis quística sin infección por Pseudomonas aeruginosa. Todos los estudios incluidos tuvieron riesgo bajo de sesgo o riesgo incierto de sesgo para diversos dominios. Efectos de la azitromicina sobre la tos El LCQ es un cuestionario validado para la valoración de la tos crónica. Sin embargo, sólo tres estudios refirieron los cambios en el LCQ en relación con el uso de azitromicina. Respecto de placebo, el tratamiento con azitromicina no redujo la tos (n = 198; DP de 0.73; IC 95%: -0.78 a 2.24; p = 0.34; I² = 71%). Un análisis posterior reveló que el estudio de Cameron y colaboradores fue la principal fuente de heterogeneidad. Al excluir este estudio, los dos trabajos restantes mostraron mejoras clínicamente relevantes del puntaje de tos en el LCQ, en asociación con la administración de azitromicina (n = 121; DP de 1.30; IC 95%: 1.15 a 1.46; p < 0.00001; I² = 0%). En otros dos estudios no se aplicó el LCQ. En uno de ellos, la administración de azitromicina se asoció con reducción significativa de la frecuencia de tos (diferencia de tratamiento de -23%; IC 95%: -33 a -11; p < 0.001) y de la tos productiva (diferencia de tratamiento de -11%; IC 95%: -19 a -3; p = 0.01), respecto del grupo placebo. En otro estudio, la tos se valoró con EVA. Se observó una reducción significativa de la tos y la producción de modo en las EVA, en los pacientes que recibieron azitromicina. En ningún estudio se aplicó el CQLQ. Efectos adversos Cuatro estudios refirieron los efectos adversos en el contexto del tratamiento con azitromicina; el análisis global con modelos de efectos aleatorios no reveló diferencias significativas en los efectos adversos del tracto respiratorio superior (n = 808; RR: 1.11; IC 95%: 0.68 a 1.79; p = 0.68), del tracto gastrointestinal (n = 808; RR: 0.95; IC 95%: 0.26 a 3.50; p = 0.94) u otros efectos adversos (n = 808; RR: 0.91; IC 95%: 0.49 a 1.70; p = 0.77) entre los grupos. Sin embargo, en los modelos de efectos fijos (heterogeneidad I² = 7%; p = 0.03), azitromicina se asoció con menos efectos adversos del sistema nervioso central en comparación con placebo.  

Discusión
En la presente revisión sistemática con cinco estudios aleatorizados controlados con placebo con 879 pacientes con enfermedades respiratorias crónicas asociadas con tos, el agregado de azitromicina al tratamiento de base no se asoció con mejoras significativas de la tos en tres de ellos (con importante heterogeneidad), aunque fue beneficioso en los trabajos con riesgo bajo de sesgo y en los estudios en los cuales se aplicaron EVA y LCQ. La azitromicina es un antibiótico macrólido de amplio espectro y con pocos efectos adversos que se utiliza en diversas situaciones clínicas. Se ha sugerido que este fármaco podría ser eficaz por sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras en pacientes con asma, EPOC y bronquiectasias, entre otras enfermedades respiratorias crónicas. También se refirió que azitromicina reduce el riesgo de exacerbaciones agudas de enfermedades respiratorias crónicas. Por ejemplo, en un estudio, el tratamiento de mantenimiento con azitromicina disminuyó significativamente la frecuencia de exacerbaciones agudas y mejoró la calidad de vida en pacientes con EPOC. También se asoció con índice reducido de exacerbaciones en pacientes con asma persistente mal controlada. La tos es un síntoma difícil de tratar y que compromete considerablemente la calidad de vida de los enfermos, al afectar en rendimiento para las actividades físicas, psicológicas y sociales. Los resultados de la revisión sistemática no mostraron efectos significativos de la azitromicina sobre la tos, pero se comprobó heterogeneidad importante; sin embargo, al considerar exclusivamente los dos trabajos con riesgo bajo de sesgo, se observaron mejoras en el LCQ. En dos estudios adicionales, el tratamiento con azitromicina se asoció con mejoras clínicamente relevantes en la incidencia de la tos y en el puntaje de la EVA. La inflamación eosinofílica es una causa importante de tos; es posible que los beneficios asociados con azitromicina tengan que ver, en parte, con los efectos antiinflamatorios sistémicos y en las vías aéreas. Diversos estudios mostraron que la azitromicina se asocia con efectos inmunomoduladores complejos sobre la inflamación eosinofílica de las vías aéreas y con inhibición de la síntesis de citoquinas. La azitromicina suprimiría la activación de los linfocitos T CD4+ mediante la modulación directa de mTOR e inhibiría la diferenciación de los eosinófilos y la inflamación alérgica. Para el análisis de los efectos adversos, la congestión nasal, el dolor de fauces, la rinorrea, el resfrío común y la tos se consideraron efectos adversos del tracto respiratorio superior. Por otro lado, los vómitos, el dolor en abdomen superior, las náuseas, la diarrea, las anormalidades de las pruebas hepáticas y las úlceras gástricas fueron efectos adversos gastrointestinales. La hipertermia, la fatiga, el vértigo, el tinnitus, la pérdida auditiva y las cefaleas se consideraron efectos adversos del sistema nervioso. No se registraron diferencias significativas en estos efectos adversos en relación con el uso de azitromicina. Los pocos estudios aptos para el metanálisis y las muestras reducidas de pacientes fueron limitaciones importantes del presente estudio que deben ser tenidas en cuenta en el momento de interpretar los resultados. El sesgo de publicación es otro factor que debe ser contemplado. Las discrepancias en el diseño de los estudios clínicos aleatorizados, las causas de la tos, el tratamiento basal y el esquema de administración de azitromicina son otros factores que pudieron afectar los resultados.  

Conclusión
Los resultados de la presente revisión sistemática con metanálisis indican que el agregado de azitromicina por vía oral al tratamiento de base se asocia con beneficios estadísticamente significativos, en pacientes con tos asociada con enfermedades respiratorias; el tratamiento fue seguro. Sin embargo, se requieren más estudios para determinar con precisión el papel de azitromicina como forma de tratamiento de la tos vinculada a enfermedades respiratorias crónicas.