BENEFICIOS DEL USO ADYUVANTE DEL BACILO DE CALMETTE-GUÉRIN EN PACIENTES CON CÁNCER DE VEJIGA

Sídney, Australia: El efecto clínico del agregado de quimioterapia al tratamiento intravesical con el bacilo de Calmette-Guérin en los pacientes con carcinoma de vejiga parece depender del estadio tumoral.

BJU International 111(6):977-983, 2013

Autores:
Houghton BB, Chalasani V, Stockler MR

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Sydney

Título original:
Intravesical Chemotherapy Plus Bacille Calmette-Guérin in Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review with Meta-Analysis

Título en castellano:
Uso de Quimioterapia Intravesical Combinada con Bacilo de Calmette-Guérin en Pacientes con Carcinoma Vesical sin Invasión Muscular: Revisión Sistemática y Metanálisis

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.53 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Oncología  Urología  Farmacología  Medicina Farmacéutica

Introducción y objetivos
El carcinoma de vejiga es frecuente en los hombres y supone un nivel significativo de morbimortalidad. De acuerdo con lo estimado, el 92% de los casos nuevos de carcinoma vesical de células transicionales no invaden el plano muscular (NMIBC, non-muscle-invasive bladder cancer). En un 70%, 20% y 10% de los casos, el NMIBC es Ta o papilar, Tl o invasor de la lámina propia y Tis o in situ, respectivamente. Además, las recurrencias se observan en el 15% al 70% de los NMIBC dentro del año posterior a la resección transuretral del tumor. En hasta el 40% de los casos, la enfermedad progresa hacia la invasión muscular, lo cual indica la necesidad de aplicar un tratamiento más intensivo. La terapia intravesical permite lograr concentraciones localmente elevadas de los fármacos y destruir células tumorales que permanezcan luego de la resección transuretral, con lo que se previene la implantación tumoral. Además, la vía intravesical disminuye los efectos adversos sistémicos del tratamiento. En los pacientes con tumores de alto grado, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) es el agente adyuvante más utilizado. Su administración genera una respuesta completa en hasta el 65% y 75% de los pacientes con tumores papilares y carcinomas in situ. No obstante, en una cantidad notoria de casos se observan recurrencias y progresión hacia cuadros invasores. De acuerdo con la información, la combinación de BCG y quimioterapia intravesical permite disminuir el índice de recurrencias, aunque no se conoce su efecto en los pacientes con Ta, T1 y Tis. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de la quimioterapia intravesical combinada con el BCG frente al uso de BCG sobre las recurrencias y la progresión en pacientes con NMIBC.

Pacientes y métodos
Los autores seleccionaron estudios aleatorizados y controlados mediante una búsqueda en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y Cochrane Central Register of Controlled Trials. Los estudios fueron realizados en pacientes con resección completa transuretral del NMIBC o con NMIBC no tratado o recurrente. La intervención evaluada consistió en el tratamiento intravesical con BCG durante un período mínimo de 6 meses, solo o combinado con quimioterapia intravesical secuencial.  La calidad de los estudios seleccionados se analizó de acuerdo con la información incluida en términos de metodología y resultados. Los parámetros principales de evaluación fueron los índices de recurrencia tumoral y de progresión de la enfermedad durante el período de seguimiento aplicado en cada estudio. La recurrencia tuvo lugar ante la detección de un carcinoma de vejiga durante el período de seguimiento. La progresión se definió en presencia de invasión muscular. Los parámetros secundarios de evaluación incluyeron el tiempo transcurrido hasta las recurrencias, la progresión histológica con invasión muscular y la toxicidad del tratamiento. La realización de un análisis de subgrupos permitió evaluar los efectos de la duración del tratamiento y del riesgo inherente al tipo de carcinoma.

Resultados
La búsqueda efectuada resultó en la selección e inclusión de 4 estudios realizados en 801 pacientes. Todos los estudios incluyeron a pacientes con Tl, 3 estudios incluyeron a pacientes con Ta y un estudio incluyó a pacientes con Tis. Los estudios tuvieron una duración de 12 a 36 meses. El esquema de dosificación del BCG y la quimioterapia intravesical difirió según el estudio. Por ejemplo, en uno de ellos se empleó un esquema alternativo que combinó 150 mg de BCG y 50 mg de epirrubicina semanales, durante una etapa de inducción de 6 semanas de duración, seguida de un esquema de frecuencia mensual y 10 meses de duración. Los autores del segundo estudio administraron una dosis única de 80 mg de epirrubicina durante las 6 horas posteriores a la resección transuretral del tumor vesical, seguida de una inducción con BCG de 6 semanas de duración y un refuerzo adicional posterior. En el estudio restante se aplicó una inducción con BCG y mitomicina C en dosis de 81 mg y 40 mg, respectivamente, en 3 ciclos de 3 semanas cada uno, por un total de 9 semanas. El esquema de mantenimiento consistió en la administración de infusiones de mitomicina C o BCG. El grupo de control estuvo conformado por pacientes tratados con BCG tanto durante la inducción como en el período de mantenimiento. La evaluación formal de los 4 estudios incluidos indicó un riesgo general bajo de sesgos en 2 estudios y un riesgo al menos moderado en los 2 estudios restantes. El total de recurrencias en los 4 estudios fue de 351, de las cuales 173 tuvieron lugar en los pacientes que recibieron tratamiento combinado y 178 en los que recibieron BCG únicamente. El efecto general del tratamiento no fue significativo. No obstante, la heterogeneidad fue elevada. El análisis de subgrupos indicó una asociación entre la heterogeneidad de los resultados obtenidos y el estadio tumoral. Los beneficios del agregado de la quimioterapia a los pacientes con Tl o Ta fueron superiores, en tanto que no se observaron ventajas significativas del tratamiento con BCG aislado en pacientes con Tis. Tampoco se observaron interacciones entre el grupo y la duración del tratamiento al analizar las recurrencias. El metanálisis de los 4 estudios no indicó efectos significativos sobre la progresión clínica ante el agregado de quimioterapia. En este caso, la heterogeneidad también fue elevada. Al analizar los subgrupos de pacientes de acuerdo con el estadio tumoral se observaron beneficios significativos en los pacientes con Tl o Ta, sin un nivel elevado de heterogeneidad. También se halló una tendencia de superioridad ante el uso de BCG sólo en los pacientes con Tis. El análisis de subgrupos no arrojó interacciones entre el tratamiento asignado y su duración al evaluar la progresión clínica. La toxicidad del tratamiento se analizó sólo en 2 de los estudios, sin diferencias significativas entre el esquema combinado o el uso de BCG aislado. Los cuadros observados fueron cistitis, hematuria y fiebre.

Discusión
De acuerdo con los resultados obtenidos, el agregado de quimioterapia al tratamiento con BCG no tiene un efecto clínico significativo. No obstante, esto dependería del estadio tumoral. Los beneficios fueron mayores en los pacientes con Tl o Ta, en tanto que no se hallaron efectos positivos en los pacientes con Tis. Si bien este resultado podría ser azaroso, es posible que el agregado de la quimioterapia brinde beneficios. Por lo tanto, se recomienda efectuar estudios adicionales en los pacientes con Ta o Tl para obtener conclusiones definitivas. En uno de los estudios se incluyeron únicamente pacientes con Tis. Además, participaron pacientes con cuadros recurrentes y antecedente de terapia intravesical. En ese estudio no se utilizó BCG durante la inducción. En cambio, los pacientes recibieron mitomicina C con una frecuencia semanal. Este último fármaco podría ser menos útil en comparación con el BCG durante la terapia de inducción en los pacientes con Tis. El antecedente de tratamiento con BCG también aumentaría la eficacia de la quimioterapia. De todos modos, no queda claro el beneficio del tipo de secuenciación o de la forma de administración de cada fármaco. El agregado de quimioterapia al tratamiento intravesical con BCG no incrementó la toxicidad. Los resultados del presente análisis se obtuvieron mediante la inclusión de estudios heterogéneos, lo que impidió obtener conclusiones definitivas. Es decir, no fue posible indicar ventajas ante el uso de un esquema de quimioterapia frente a otro. Por ejemplo, en 2 estudios se utilizó mitomicina C, en tanto que en otros 2 estudios los pacientes recibieron epirrubicina. Asimismo, se observó una variación de las dosis de BCG. Si bien clásicamente se emplea una dosis de 81 mg, se sugirió la utilidad del tratamiento con dosis más bajas, de 27 mg. Esto se asociaría con un nivel similar de eficacia y un nivel mayor de tolerabilidad. Entre las limitaciones del presente metanálisis los autores destacaron que sólo se incluyeron resultados de estudios publicados. En cambio, no se analizó la información individual correspondiente a diferentes pacientes. Es posible que esto haya dado lugar a una sobrestimación del efecto de la combinación de quimioterapia con BCG. Los autores también destacaron la heterogeneidad de los esquemas terapéuticos aplicados en los estudios. Las dosis de BCG fueron diferentes, así como el tipo y la dosis de quimioterápicos. Finalmente, no se contó con información completa sobre la toxicidad del tratamiento, ya que la cantidad de estudios fue reducida. Son necesarios estudios adicionales que permitan evaluar la eficacia del agregado de la quimioterapia al tratamiento con BCG en pacientes con Ta o T1.

Conclusión
El tratamiento estándar apropiado para los pacientes con NMIBC resecado y riesgo alto de recurrencia se basa en el uso adyuvante de BCG durante el período de inducción, seguido de la administración de BCG durante el período de mantenimiento.