EFICACIA DE LA INMUNOTERAPIA CON LA VACUNA BCG EN EL CÁNCER DE VEJIGA INVASIVO NO MUSCULAR

Seúl, Corea del Sur: El uso de una dosis estándar y de un régimen de mantenimiento con la instilación de BCG puede ser eficaz para disminuir el riesgo de recurrencia del cáncer de vejiga invasivo no muscular después de la resección transuretral.

Medicine (Baltimore) 96(42):1-9, 2017

Autores:
Quan Y, Jeong CW, Ku JH

Institución/es participante/s en la investigación:
Seoul National University Hospital

Título original:
Dose, Duration and Strain of Bacillus Calmette–Guérin in the Treatment of Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials

Título en castellano:
Dosis, Duración y Cepa del Bacilo de Calmette-Guérin en el Tratamiento del Cáncer de Vejiga Invasivo no Muscular. Metanálisis de Ensayos Clínicos y Aleatorizados

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.5 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Oncología  Urología  Atención Primaria  Farmacología  Inmunología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
El cáncer de vejiga invasivo no muscular (CVINM) representa el 75% de los carcinomas de vejiga. Consiste en cualquier tumor confinado a la mucosa (Ta, carcinoma in situ [CIS]) o que invade la submucosa (T1). El tratamiento principal es la resección transuretral del tumor vesical, pero el pronóstico depende del riesgo de recurrencia y progresión luego de la cirugía. Según la European Organization of Research and Treatment of Cancer, para los tumores de bajo riesgo (< 3 cm, Ta, bajo grado) la tasa de recurrencia es del 20% (15%-31%), mientras que para los de riesgo intermedio (tumores de 3 cm o más o múltiples, Ta, bajo grado) y los de alto riesgo  (T1 o alto grado o CIS), las tasas de recurrencia oscilan entre un 24% y un 78% y tiene un alto riesgo de progresión a enfermedad invasiva muscular (1% a 45%). La progresión requiere, en la mayoría de los casos de CVINM tratados con resección transuretral, de terapia adyuvante como la instilación intravesical del bacilo de Calmette-Guérin (BCG). La eficacia y seguridad de la inmunoterapia con BCG para el tratamiento del CVINM se confirmó en diversos ensayos aleatorizados y controlados, y en metanálisis. Las normas internacionales actuales recomiendan la instilación intravesical con BCG en los CVINM de riesgo intermedio a alto con el fin de disminuir el riesgo de recurrencia y progresión de la enfermedad, aunque todavía no se determinaron con precisión la dosis eficaz (estándar o baja), la duración (inducción o mantenimiento) y la cepa de BCG. El objetivo de los autores fue evaluar la relación entre la dosis, la duración y la cepa de BCG y los desenlaces cínicos de los CVINM tratados con resección transuretral, mediante la realización de una reseña sistemática y metanálisis de los ensayos aleatorizados y controlados publicados.  

Materiales y métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Embase, Scopus y PubMed de todos los artículos relevantes publicados en idioma inglés hasta octubre de 2016. Para la realización de la reseña sistemática y metanálisis se utilizaron las normas Cochrane Collaboration and Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis (PRISMA). Dos de los autores seleccionaron los estudios de interés de forma independiente y los conflictos se resolvieron por consenso. Según las normas PRISMA, para definir la elegibilidad se utilizó el enfoque que incluye a la población, la intervención, el comparador, los desenlaces y el diseño del estudio. La población consistió en los pacientes con CVINM; la intervención fue la inmunoterapia intravesical con BCG; el comparador fue la dosis, la duración y la cepa de BCG; los desenlaces comprendieron la supervivencia sin recurrencia (SSR), la supervivencia sin progresión (SSP), la supervivencia específica por cáncer (SEC) y la supervivencia global (SG), y el diseño del estudio fue el metanálisis de ensayos aleatorizados y controlados. El criterio principal de valoración del metanálisis fue la SSR, mientras que los criterios secundarios de valoración fueron la SSP, la SEC y la SG. Para el metanálisis se utilizó el modelo de efectos aleatorizados de DerSimonian y Laird, que permitió obtener los risk ratios (RR) agrupados, con los intervalos de confianza del 95% (IC). Para determinar la heterogeneidad entre los estudios se utilizaron el estadístico Q y el estadístico I². El sesgo de publicación se evaluó mediante un gráfico en embudo. Todos los valores de p y los IC 95% fueron de 2 colas, y se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.  

Resultados
Se incluyeron en el metanálisis 19 estudios aleatorizados y controlados de tipo prospectivo publicados entre 1987 y 2016, de los cuales 9 se realizaron en Europa, 7 en Asia y 3 en América. La duración promedio del seguimiento osciló entre 2.7 y 120 meses. El estadio anatomopatológico en todos los ensayos incluidos fue carcinoma urotelial invasivo no muscular T1 o CIS o de alto grado (grado 3). El número de estudios que compararon la dosis, la duración y la cepa de BCG fueron 8, 8 y 3, respectivamente. En la mayoría de las investigaciones se utilizó una dosis estándar de 80, 81 y 120 mg, mientras que la dosis baja se definió como la mitad o uno a dos tercios de la dosis estándar. Solo un ensayo no definió claramente la dosis exacta de BCG, pero comparó la eficacia entre un tercio de la dosis y la dosis completa de BCG a 1 y 3 años. Para realizar el metanálisis se agruparon los datos de 2 estudios con diferente duración en uno separado que comparó la dosis de BCG, de modo que el número final de investigaciones que comparó la dosis de BCG ascendió a 9. En la mayoría de los estudios que compararon la duración del tratamiento con BCG, el régimen de inducción fue idéntico y correspondió a 1 vez por semana durante 6 semanas, mientras que el régimen de mantenimiento difirió entre las investigaciones. Las cepas de BCG evaluadas fueron Oncotice, RIVM, ToKyo 172 y Connaught. El análisis agrupado de la SSR según la dosis se basó en 9 investigaciones que compararon la dosis estándar y dosis bajas de BCG. La dosis baja de BCG se asoció significativamente con peor SSR (RR = 1.17; IC 95%: 1.06 a 1.30) en comparación con la dosis estándar, sin heterogeneidad evidente (p = 0.39, I² = 5%). No se encontraron diferencias significativas entre las dosis en la SSP, la SEC y la SG, sin heterogeneidad entre los ensayos. Un total de 8 ensayos se incluyeron en el metanálisis de SSR en cuanto a la duración. En comparación con el mantenimiento con BCG, la inducción con BCG demostró peor SSR significativa (RR = 1.33; IC 95%: 1.17 a 1.50), sin heterogeneidad significativa (p = 0.46; I² = 0%). No hubo diferencias significativas según el régimen de BCG (mantenimiento contra inducción) en la SSP, la SEC y la SG, sin heterogeneidad significativa. Debido al escaso número de investigaciones incluidas no pudo realizarse un metanálisis según las cepas de BCG, y en su lugar se efectuó una comparación directa. La cepa OncoTice comparada con la Connaught o contra RIVM tuvo mayor probabilidad de presentar recurrencia en algunos estudios (RR = 1.29; IC 95%: 1.01 a 1.64 y RR = 2.04; IC 95%: 1.28 a 3.25), respectivamente. No se encontraron correlaciones significativas entre la cepa de BCG y la SSR, la SEC y la SG. No hubo un sesgo de publicación significativo en el metanálisis en todos los desenlaces vinculados con la supervivencia con diversos regímenes de BCG. El gráfico en embudo mostró cierto grado de asimetría.  

Discusión y conclusión
Recuerdan los autores que el BCG es una micobacteria atenuada que, además de ser parte de una vacuna contra la tuberculosis, demostró un efecto antitumoral en diversos tipos de cánceres como el de vejiga. El BCG intravesical demostró ser una de las inmunoterapias más exitosas para el tratamiento del CVINM por la producción de una respuesta inmune local masiva dentro de la vejiga. Además, en diversas investigaciones se demostró el efecto preventivo del BCG sobre la recurrencia y progresión tumoral. Según los investigadores, el suyo es el primer metanálisis que evaluó las diferencias en los desenlaces clínicos, especialmente la SSR, de acuerdo con la dosis, duración y cepa de BCG. La dosis estándar y la terapia de mantenimiento con BCG demostraron beneficios significativos en cuanto a una disminución en el riesgo de recurrencia, resultados que concuerdan parcialmente con los estudios previos. No hubo diferencias significativas en otros desenlaces como la SSP, la SEC y la SG según la dosis y el régimen de BCG. No pudo realizarse un metanálisis con las diferentes cepas de BCG debido a la escasez de las investigaciones incluidas y, por ende, no pudieron extraerse conclusiones significativas acerca de qué cepa de BCG es más eficaz. Entre las limitaciones se señalaron que no se realizaron comparaciones directas entre los diversos regímenes de BCG; las variables no controladas; que los resultados de la reseña sistemática y metanálisis se basaron en estimaciones no ajustadas debido a que algunos de los ensayos no brindaron información detallada, y que no pudo excluirse la posibilidad de un sesgo de idioma al incluir solamente a los artículos publicados en idioma inglés, a pesar de no haber pruebas de un sesgo de publicación. En conclusión, el uso de una dosis estándar y de un régimen de mantenimiento con la instilación de BCG puede ser eficaz para disminuir el riesgo de recurrencia del CVINM después de la resección transuretral. Es necesaria la realización de ensayos prospectivos, bien diseñados y a gran escala para determinar la dosis, el régimen y las cepas óptimas de BCG para mejorar los desenlaces clínicos en el CVINM.