ANÁLISIS DE DOS REGÍMENES DE MANTENIMIENTO CON UN TERCIO DE LA DOSIS DE BCG EN EL CÁNCER DE VEJIGA SIN INVASIÓN MUSCULAR

Rouen, Francia: Los autores informan datos sobre la eficacia y los efectos secundarios de dos regímenes de mantenimiento diferentes con administración intravesical de 27 mg de BCG en pacientes con cáncer de vejiga sin invasión muscular, de riesgo intermedio o elevado.

Anti-Cancer Drugs 28(3):335-340, 2017

Autores:
Nouhaud FX, Rigaud J, Pfister C

Institución/es participante/s en la investigación:
Charles Nicolle University Hospital

Título original:
Final Results of the Phase III URO-BCG 4 Multicenter Study: Efficacy and Tolerance of One-Third Dose BCG Maintenance in Nonmuscle Invasive Bladder Cancer

Título en castellano:
Resultados Finales del Estudio Multicéntrico de Fase III URO-BCG 4: Eficacia y Tolerancia del Mantenimiento con un Tercio de la Dosis de BCG en el Cáncer de Vejiga sin Invasión de la Capa Muscular.

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.68 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Oncología  Urología  Farmacología  Geriatría  Inmunología  Medicina Interna

Introducción
  Las instilaciones con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) representan el tratamiento estándar para el cáncer de vejiga sin invasión muscular (CVNMI) de riesgo intermedio o elevado, al provocar una reducción significativa en la recurrencia y progresión tumoral. Para una eficacia óptima, se recomienda un régimen de inducción seguido de uno de mantenimiento. Una de sus principales desventajas es la toxicidad, por lo cual hoy en día, se podrían esperar menos efectos secundarios con diferentes estrategias de mantenimiento.   Por ello, diversos especialistas propusieron el empleo de un tercio de la dosis de BCG durante el mantenimiento, sin observarse impactos negativos sobre la recurrencia tumoral.   Este estudio, de diseño aleatorizado y de fase III y cuyos resultados preliminares ya fueron publicados, se diseñó con el fin de investigar un nuevo esquema de mantenimiento con un tercio de la dosis de BCG para reducir la tasa de toxicidad; los autores informan los resultados finales sobre la eficacia y los efectos secundarios de las instilaciones con BCG.      

Materiales y métodos
  El estudio de referencia fue realizado por el Cancer Committee of the French Urological Association e incluyó pacientes con CVNMI con riesgo de recurrencia intermedio o alto, sin contraindicaciones para la instilación de BCG o sin fracaso temprano a la terapia con este agente.  Luego de un esquema de inducción estándar con instilaciones de 6 dosis semanales de 81 mg de BCG, los participantes fueron asignados, al azar, a dos grupos paralelos de mantenimiento, según la frecuencia de instilaciones: el grupo 1 recibió el tercio de la dosis (27 mg) de BCG en una instilación semanal durante tres semanas consecutivas al tercer y sexto mes, y luego cada seis meses, mientras que el grupo 2 recibió el tercio de la dosis completa, administrada semanalmente durante dos semanas consecutivas al tercer y sexto mes, y luego cada tres meses.  Se efectuó seguimiento mediante citología urinaria, citoscopia, efectos adversos según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), valor de leucocituria en cada ciclo administrado y antígeno prostático específico cada 6 meses. El criterio primario de valoración seleccionado fue el estado clínico de los participantes a los 6, 12, 18, 24, 30 y 36 meses, para la detección de recurrencia, invasión de la capa muscular o fallecimiento.  Para el análisis estadístico se compararon las variables cualitativas mediante la prueba de chi al cuadrado o la de Fisher, con un riesgo de error del 5%. La supervivencia se evaluó con el uso de la prueba de Kaplan-Meier y fue comparada entre los grupos con la prueba de log-rank, suplementada con la de Wilcoxon-Gehan. Las variables cuantitativas se analizaron con la prueba de Student o la de Wilcoxon.   

Resultados
  Sobre un total de 146 pacientes, 138 (121 hombres y 17 mujeres, con una media de edad de 66.4 años) se incluyeron en el análisis estadístico (n = 67 en el grupo 1 y n = 71 en el grupo 2), dado que en 2 casos no se pudo efectuar el esquema de mantenimiento y en los restantes 6 se detectó un tumor de bajo grado al inicio.  Según el análisis histológico, el 40.2% de los tumores presentó un estadio pTa o pT1a, el 19.7% un estadio pT1b con invasión de la muscular de la mucosa, y el 34.8% fue clasificado como carcinoma in situ (CIS).  En el 69.4% de los pacientes el tamaño tumoral fue menor de 3 cm, y el 46.4% presentó tumores multifocales.  A los 6 meses se observaron recurrencias en 5 pacientes (2 del grupo 1 y 3 del grupo 2), mientras que, a los 12 meses, dicha recurrencia se observó en 4 participantes nuevos del grupo 1 y en 2 del grupo 2. Las diferencias entre ambos grupos no alcanzaron la significación estadística. Sobre estas recurrencias detectadas, 4 participantes, 2 de cada grupo, presentaron invasión muscular, sin determinarse recurrencia tumoral significativa a los 6 ni a los 12 meses (p = 1 y p = 0.431, respectivamente), ni en la progresión con invasión muscular entre los dos grupos conformados a los 12 meses (p = 1).  Desde el mes 12 al 18, 4 pacientes, todos del grupo 1, presentaron una recurrencia que no invadió la capa muscular, diferencia que no resultó significativa entre los dos grupos (p = 0.053), sin hallarse nuevas recurrencias o progresiones entre el mes 18 y el 24.  A los 24 meses se detectó recurrencia en 15 participantes (10 del grupo 1 y 5 del grupo 2), diferencia que no fue significativa (p = 0.137), observándose progresión tumoral con invasión muscular en 2 pacientes de cada grupo.   Para el mes 36, no se hallaron diferencias significativas en cuanto a la tasa de recurrencia tumoral entre los dos grupos (17.9% en los participantes del grupo 1 y 9.9% en el grupo 2, p = 0.170). En la evaluación efectuada en este período del estudio, no se detectaron recurrencias en 55 y 64 pacientes de los grupos 1 y 2, respectivamente, diferencia que no fue significativa (p = 0.241). En relación con la invasión de la capa muscular, la diferencia entre los grupos tampoco resultó significativa (p = 0.942), al informarse en 3 participantes de cada grupo.   La media de tiempo de la supervivencia libre de progresión muscular se estimó en 648.7 días para el grupo 1 y de 649.7 días para el grupo 2, mientras que la mediana de la supervivencia libre de recurrencia en 1011 días (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1001 a 1040) en el grupo 1 y de 942 días (IC 95%: 930 a 1003) en el grupo 2.   Durante el primer año de instilaciones se informaron efectos secundarios locales o sistémicos de grado II o III en el 8.7% y 23.9%, respectivamente, y la mediana del puntaje de eventos adversos, calculada mediante una fórmula que incluyó la clase de eventos adversos observada con cada instilación y el número total de estas, fue significativamente más baja en el grupo 1 que en el grupo 2 al cabo de 36 meses (p = 0.037).   Asimismo, la proporción de pacientes que sufrió eventos adversos graves durante los tres años fue significativamente más elevada en los participantes incluidos en el grupo 2 (9.9%) frente al 3% observado en el grupo 1 (0.8 frente a 1.1; p = 0.031), sin hallarse correlaciones ede significación entre el puntaje de eventos adversos a los dos años y la leucocituria o el valor del antígeno prostático específico (p = 0.8891 y p = 0.7155, respectivamente).  

Discusión
  Dado el hallazgo inmunológico sobre el pico urinario en las citoquinas luego de la tercera instilación semanal de BCG durante el tratamiento de inducción, investigadores del South West Oncology Group propusieron un régimen estándar de mantenimiento con instilaciones durante tres semanas, al tercer mes, y luego cada seis meses durante tres años, con una supervivencia libre de recurrencia del 83% al cabo de cinco años. Sin embargo, más del 60% de los pacientes debió suspender el tratamiento debido a efectos secundarios locales o sistémicos. Es por ello que se han propuesto diversas alternativas para mejorar la tolerancia al régimen de mantenimiento con este agente.  Por esto, explican los autores, el objetivo primario de este trabajo fue evaluar la toxicidad, sin comprometer la eficacia, de un nuevo esquema de mantenimiento basado en el empleo de un tercio de la dosis de BCG por cada instilación cada tres o seis meses, y con una reducción en el número de estas (2 y 3 instilaciones por cada ciclo, respectivamente).   Los dos grupos que se conformaron fueron similares en relación con la edad, la presencia de tumor multifocal o de CIS, y no se observaron diferencias significativas en la recurrencia (p = 0.241) ni en la invasión tumoral (p = 0.942) entre los grupos en el análisis que se efectuó a los 36 meses.  Un estudio de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC-GU) que comparó el uso de un tercio de la dosis frente a la dosis plena de BCG y un mantenimiento de 1 año frente a uno de 3 años, mostró que la administración del tercio de la dosis durante un año resultó subóptimo en comparación con el régimen a dosis plena durante 3 años, recomendándose, de acuerdo con los autores de ese trabajo, la terapéutica durante un año con dosis plena en pacientes con riesgo intermedio, al no hallarse mejorías adicionales en los resultados con la continuidad del tratamiento por 3 años. Por su parte, en pacientes con riesgo elevado, el régimen de referencia con dosis plenas de BCG durante 3 años redujo las recurrencias en comparación con el régimen de mantenimiento durante un año, sin verificarse diferencias a largo plazo sobre las tasas de supervivencia o progresión.  En relación con la toxicidad por el tratamiento con BCG, comentan, la mayoría de los eventos adversos ocurrió durante el período de inducción o en los primeros 6 meses del mantenimiento. El puntaje de eventos adversos a los 36 meses, explican, determinó una diferencia significativa, ya que la mediana en su valor fue de 0.8 en el grupo 1 frente a 1.1 en el grupo 2 (p = 0.037), y se informaron eventos adversos graves en el 3% de los participantes asignados al grupo 1 en comparación con el 9.9% observado en el grupo 2 (p = 0.031).   En opinión de los autores, los resultados finales del estudio URO-BCG 4 confirmaron la falta de diferencias en relación con la recurrencia o progresión de los tumores entre los dos grupos conformados, y destacan que observaron una diferencia significativamente menor en el puntaje de eventos adversos al cabo de 36 meses entre los participantes tratados con instilaciones de BCG durante 3 semanas consecutivas al tercer y sexto mes y luego cada seis meses, información que sugiere un menor grado de toxicidad en los pacientes que recibieron este régimen. Sin embargo, señalan, según el trabajo del grupo EORTC-GU, que tanto el número total como la frecuencia de instilaciones de BCG continúa siendo tema de debate.