EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE VEJIGA NO INVASIVO

Tampa, EE.UU.: El presente estudio revisa la bibliografía y describe el uso óptimo de las terapias intravesicales para el cáncer de vejiga sin invasión muscular.

World Journal of Urology 1-13, 2018

Autores:
Peyton CC, Chipollini J, Spiess PE

Institución/es participante/s en la investigación:
H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute

Título original:
Updates on the Use of Intravesical Therapies for Non-Muscle Invasive Bladder Cancer: How, When and What

Título en castellano:
Actualizaciones sobre el Uso de las Terapias Intravesicales para el Cáncer de Vejiga Sin Invasión Muscular: Cómo, Cuándo y Qué

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.78 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Oncología  Urología  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Inmunología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
  En el cáncer de vejiga sin invasión de músculo liso (CVNMI), la resección transuretral del tumor de vejiga (RTUTV) completa es esencial para maximizar la eficacia de las terapias intravesicales adyuvantes. Diversas organizaciones recomiendan la estratificación del riesgo de los tumores después de la RTUTV completa. Los pacientes de bajo riesgo deben recibir una sola dosis perioperatoria de quimioterapia intravesical. En los pacientes de riesgo intermedio se recomienda quimioterapia intravesical de inducción o la bacilo Calmette-Guerin (BCG) y un año de terapia de mantenimiento si se logra una respuesta completa. Los pacientes con riesgo alto deben recibir la BCG y 3 años de terapia de mantenimiento en caso de respuesta completa. La inmunomodulación con BCG sería un tratamiento eficaz para el CVNMI, pero su administración no es uniforme.   Los objetivos del presente estudio fueron promover la adhesión a las recomendaciones de las directrices actuales, proporcionar una actualización sobre el uso de las terapias intravesicales para el CVNMI y describir la importancia de caracterizar las deficiencias en el tratamiento intravesical.  La American Urologic Association (AUA)/Society of Urologic Oncology (SUO) y la European Association of Urology (EAU) avalan la estratificación del riesgo de los casos de CVNMI. Ambas normas recalcan que el grado, la multifocalidad y el tamaño son cruciales para determinar el riesgo. Si bien las normas AUA/SUO y EAU clasifican el riesgo del CVNMI de manera similar, existen diferencias que repercuten sobre el tratamiento. Ambas normas recomiendan repetir la RTUTV acompañada de inducción y mantenimiento de la BCG por al menos un año en los casos de riesgo alto. La International Bladder Cancer Group (IBCG) recomienda clasificar los casos de riesgo intermedio sobre la base del número de factores de riesgo presentes. Los algoritmos de tratamiento enfatizan prevenir el sobre tratamiento de los tumores de riesgo intermedio favorables y adaptar los tratamientos más agresivos en los pacientes con riesgo intermedio no favorable.    

La terapia intravesical primaria 
  Las normas recomiendan el uso de la dosis única intravesical posoperatoria de quimioterapia inmediatamente después de la RTUTV en los pacientes con CVNMI de bajo riesgo. Según un estudio esto reduciría el riesgo de recurrencia y el riesgo absoluto. Sin embargo, la instilación no prolongaría el tiempo de progresión o la muerte por cáncer de vejiga, lo que sugiere que la progresión estaría más vinculada con la biología inherente del tumor. Se calcula que la recurrencia de la RTUTV sola contra la RTUTV más la quimioterapia intravesical perioperatoria sería de 20% frente a 10% a los 12 meses y 25% frente a 15% a los 24 meses, respectivamente. El tiempo óptimo para la quimioterapia intravesical perioperatoria sería dentro de las 24 h. En EE.UU. el uso de la quimioterapia intravesical después de la RTUTV es limitado y el fármaco más usado es la mitomicina C (MMC). La gemcitabina intravesical sería bien tolerada, menos costosa que la MMC y reduciría la recurrencia de CVNMI. Esta terapia parecería ser una buena opción para el tratamiento del CVNMI.   Las normas de la EUA y la AUA/SUO recomiendan la quimio o inmunoterapia (BCG) intravesical adyuvante para la enfermedad de riesgo intermedio. Debido a las diferencias en la definición de riesgo intermedio, las normas no coinciden en recomendar la terapia de inducción sola o la inducción con terapia de mantenimiento. Los estudios muestran que la inducción de BCG con mantenimiento es superior a la MMC o la epirubicina con mantenimiento en los pacientes con riesgo intermedio. Los estudios apoyan el uso de la dosis completa de un año de terapia de mantenimiento con BCG en oposición a la dosis de 1/3 de BCG para los pacientes con riesgo intermedio.   Las directrices concuerdan en el tratamiento de la enfermedad de riesgo alto, la enfermedad invasiva requiere repetir la RTUTV, la inducción intravesical con BCG y, posteriormente, terapia de mantenimiento en aquellos que respondan completamente a la inducción. Todos los expertos recomiendan terapia de mantenimiento.   Continúa vigente el curso de inducción intravesical de BCG original de 6 semanas. El régimen de mantenimiento se inicia 3 meses después de finalización de las 6 semanas con una instilación semanal de BCG. Los pacientes reciben cistoscopia e instilación semanal de BCG por 3 semanas a los 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36 meses. Las 3 semanas de mantenimiento de BCG reducen el progreso de la enfermedad, la metástasis y mejoran la supervivencia general, según estudios. Las distintas cepas de la BCG tendrían eficacia diferente. La BCG intravesical sería la terapia más eficaz y de referencia para el CVNMI.   Se considera fracaso del tratamiento con la BCG cuando existe recurrencia o progresión durante la terapia. Esta incluye a la refractariedad, la recaída, la intolerancia y la falta de respuesta en relación con la BCG. Los datos sugieren que el 25-60% de los pacientes con recaída responderán a una segunda inducción con BCG y por esto se la recomienda en estos casos. No obstante, los resultados no son exitosos en los pacientes con refractariedad. La falta de respuesta a la BCG indica el riesgo más alto de insuficiencia del tratamiento adicional y de progresión de la enfermedad. La inducción con BCG se considera adecuada cuando el paciente recibió al menos 5 de 6 inducciones intravesicales planeadas y al menos 2 de 3 instilaciones semanales por terapia de mantenimiento dentro de un período de 6 meses.   

Opciones de terapia intravesical de rescate o salvamento de segunda línea
  La quimioterapia intravesical convencional después del fracaso con BCG intravesical no se recomienda. La valrubicina es la única medicación intravesical aprobada específicamente para el cáncer in situ (CIS) refractario a la BCG. Sin embargo, este agente rara vez se utiliza y no se recomienda con frecuencia.   Una segunda inducción con BCG sería una opción razonable en pacientes con CIS refractario o recaída o enfermedad de grado avanzado; esto forma parte de las recomendaciones internacionales. En los pacientes con fracaso con BCG con progreso de la enfermedad se debe considerar la cistectomía. El interferón (INF)-α intravesical solo proporciona un estado libre de enfermedad de 2 años de 12% en los pacientes con CIS refractario a la BCG.   La quimiohipertermia consiste en la combinación de MMC e hipertermia (calnetamiento de la vejiga a 42°C. Aunque ha demostrado resultados prometedores, su papel como tratamiento de segunda línea no está completamente definido.  La ausencia de superioridad en los pacientes sin tratamiento previo con BCG y los resultados inconsistentes de la terapia de BCG + INF para los pacientes en los que es insuficiente la BCG habría limitado el uso extendido de esta terapia para los pacientes fracaso con BCG. La instilación intravesical de BCG + interleuquina (IL)-2 muestra resultados prometedores en los modelos animales.   Estudios indican que en los pacientes con CVNMI con fracaso con BCG, la gemcitabina intravesical reduciría la recurrencia y tendría menos efectos adversos que la mitomicina. El docetaxel intravesical también demostró buena actividad en el CVNMI con fracaso con BCG.   Tanto la combinación de MMC y gencitabina como la de gemcitabina y docetaxel parecerían ser eficaces en los pacientes que no responden a la BCG o en quienes esta es insuficiente. La secuencia óptima de las terapias intravesicales de salvamento evoluciona a medida que aumentan las opciones disponibles.   Los pacientes en los que BCG es insuficiente pueden ser movidos directamente a cistectomía. Sin embargo, numerosos pacientes eligen la terapia de salvamento. En los pacientes con refractariedad o recaída enn relación con BCG, una opción es repetir la inmunoterapia con inducción de BCG o la inclusión en ensayos clínicos. Los pacientes con fracasos repetidos deben ser considerados para cistectomía u opciones de quimioterapia intravesical alternativas. Para los pacientes que no responden a la BCG, la mejor opción sería la cistectomía radical o la participación en ensayos clínicos. Si el paciente rehúsa la cistectomía radical puede usarse la quimioterapia de combinación. La BCG continuada es a menudo inútil. La terapia intravesical óptima para los pacientes con fracaso con BCG no existe. Es importante el tiempo de la recurrencia/progresión de la enfermedad y el margen de seguridad apropiado antes de pasar a la cistectomía radical. El promedio de tiempo de progresión para el carcinoma urotelial de riesgo alto sería de 24 meses y el CIS no tratado tendría una tasa de progresión anual de 5%. Parecería en vano usar la terapia intravesical en los pacientes que tienen pocas probabilidades de responder y aumentaría innecesariamente el riesgo de mortalidad y progresión de la enfermedad.  Actualmente se están estudiando nuevos fármacos para los pacientes que no responden a la BCG, uno de estos intenta inhibir la expresión de la PD-L1. Otros agentes inmunoterapéuticos emergentes incluyen los adenovirus oncolíticos, la terapia de vacuna, la proteína de fusión recombinante y la terapia genética.   

Conclusión
  Para pacientes con CVNMI, la RTUTV bien realizada es el pilar de la terapia. La quimioterapia intravesical perioperatoria sería importante para el tratamiento de los pacientes de bajo riesgo, mientras que la inmunoterapia continúa siendo la terapia intravesical preferida para los pacientes de alto riego. En los pacientes de riesgo intermedio es necesario estratificar el riesgo y se pueden hacer recomendaciones personalizadas. La inmunoterapia eficaz con BCG depende en gran medida de la selección del paciente y la administración adecuada de BCG intravesical con terapia de inducción y mantenimiento. La inducción de BCG con un curso de 6 semanas seguido de instilaciones de mantenimiento de 3 semanas como recomienda el protocolo SWOG habría demostrado ser confiable. En caso de recurrencia después de la BCG, los detalles y tiempos de la recurrencia serían cruciales para caracterizar el tipo de insuficiencia de BCG esto determinaría la acción posterior. Para pacientes que rehúsan o no están aptos para la cistectomía y la enfermedad de grado elevado que no responde a la BCG, las opciones intravesicales incluyen la quimioterapia combinada y los ensayos clínicos. Actualmente se está intentando facilitar y favorecer la respuesta inmune intravesical con diversos métodos de entrega y quimioterapia intravesical combinada con resultados prometedores.