EFICACIA Y SEGURIDAD DE UNA NUEVA FORMULACIÓN DE DEXKETOPROFENO TROMETAMOL DE LIBERACIÓN ESPECÍFICA DE SITIO

Cairo, Egipto: Los comprimidos combinados de minimatriz retardante de liberación específica de sitio de dexketoprofeno trometamol permitirían que este fármaco se administre de manera específica y controlada en las regiones duodenoyeyunal e ileocecal.

Drug Development and Industrial Pharmacy 45(11):17777-1787, 2019

Autores:
Sweed MN, Basalious EB, Nour SA

Institución/es participante/s en la investigación:
October University for Modern Sciences and Arts (MSA)

Título original:
Combined Site-specific Release Retardant Minimatrix Tablets (C-SSRRMT) for Extended Oral Delivery of Dexketoprofen Trometamol: In-vitro Evaluation and Single Versus Multiple Doses Pharmacokinetic Study in Human Voluntee

Título en castellano:
Comprimidos Combinados de Minimatriz Retardante de Liberación Específica de Sitio (C-SSRRMT) para la Administración Oral Prolongada de Dexketoprofeno Trometamol: Evaluación in Vitro y Estudio Farmacocinético de Dosis Únicafrente a Dosis Múltiple en Seres Humanos Voluntarios

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.99 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Medicina del Dolor  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción 
El dexketoprofeno trometamol (DT) es un analgésico que, según algunos estudios, se absorbe bien por vía oral en todo el tracto gastrointestinal. Generalmente, este agente se administra por vía oral. No obstante, al ser una sal soluble en agua, el DT se elimina de forma rápida cuando se administra por vía oral, y suele estar asociado con trastornos gastrointestinales. En la actualidad se están estudiando nuevas formulaciones orales de liberación sostenida una vez al día de DT que permitan reducir la frecuencia de la administración y los efectos adversos, y mejorar la adhesión terapéutica. Lograr esto no sería sencillo, ya que la disolución y absorción de este fármaco ocurriría en el estómago, y es necesario que al menos una proporción de la dosis sea absorbida en el colon. Cada una de las regiones del tracto gastrointestinal tiene un pH diferente. La liberación progresiva del DT en cada una de estas regiones permitiría que llegue una dosis importante al colon. Los autores del presente estudio fabricaron 3 minicomprimidos diferentes, cada uno para ser liberado en una región específica del tracto gastrointestinal, para lograr, de este modo, una liberación prolongada de DT para la administración una vez al día. Se fabricaron minitabletas recubiertas específicas para el estómago (MTRES) de DT (18.45 mg), para la liberación inmediata del 16% del fármaco en dicho órgano. Además, se utilizaron 2 tabletas recubiertas con polímeros hidrófilos para liberación en sitios específicos, unas tabletas de minimatriz retardante de liberación específica duodenoyeyunal (TMRLED) de DT (36.9 mg) que se disolverían a pH ≥ 5.0, y tabletas de minimatriz retardante de liberación específica ileocecal (TMRLEI) de DT (54.65 mg) que lo harían a pH 7.0. Estas 3 tabletas se combinaron en una única tableta o cápsula para lograr el perfil de liberación lineal requerido para la administración de DT una vez al día. Se recomienda utilizar los sistemas de unidades múltiples por sobre las formas de dosificación unitarias individuales. El objetivo del presente estudio fue desarrollar tabletas de minimatriz retardante de liberación específica de sitio (TMRLES) de DT, preparadas con un polímero retardante de liberación y recubiertas con materiales sensibles al pH, para la administración sostenida del fármaco en sitios específicos del tracto gastrointestinal. Primero, se realizó un análisis in vitro y, posteriormente, en seres humanos.

Métodos
Los compuestos químicos se obtuvieron de diversos laboratorios y fábricas. Se determinó la solubilidad saturada del DT mediante pruebas de laboratorio. La preparación de las MTRES, TMRLED y TMRLEI de DT se realizó mediante técnica de granulación húmeda. La dureza, friabilidad y uniformidad de las unidades de dosificación se conocieron siguiendo el procedimiento indicado por la British Pharmacopoeia. Se evaluaron las propiedades físicas, la desintegración in vitro y la disolución in vitro de las formulaciones, siguiendo las especificaciones de la farmacopea. Se cargó una unidad de cada una de las MTRES, TMRLED y TMRLEI en cápsulas de gelatina dura para formar tabletas combinadas de minimatriz retardante de liberación específica de sitio (TCMRLES) de DT. El peso total de las tabletas finales fue 1319.6 mg. Posteriormente, se analizó la dureza, la friabilidad, la uniformidad, la estabilidad, y la desintegración in vitro y la disolución in vitro de las TCMRLES. El estudio in vivo se realizó en 8 voluntarios varones sanos para comparar la farmacocinética de la dosis única seleccionada de cápsulas de TCMRLES que contenían 110.7 mg de DT, equivalente a 75 mg dexketoprofeno, frente a las tabletas de liberación inmediata comercializadas que contenían 36.9 mg de DT, equivalente a 25 mg dexketoprofeno, administradas 3 veces al día utilizando un diseño cruzado, aleatorizado, de 2 tratamientos y 2 períodos. Cada participante fue sometido a examen físico, y se obtuvieron muestras de sangre y orina al principio y al final del estudio. Se analizaron las concentraciones plasmáticas de DT. La concentración plasmática máxima (C_máx) y el tiempo correspondiente para alcanzarla (T_máx) se obtuvieron a partir de las curvas individuales de concentración plasmática-tiempo. Se calculó el área bajo la curva (ABC) 0 a 24 horas. La correlación in vitro-in vivo se valoró mediante el porcentaje acumulado in vitro de liberación de DT de las cápsulas de TCMRLES, representado frente al grado de absorción. El valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Todas las pruebas estadísticas se realizaron con la versión 16 del programa SPSS.

Resultados y discusión
Estudio previos indicaron que la solubilidad saturada del DT dependería del pH y sería mayor en pH alcalino debido a su naturaleza ácida. En la presente investigación, la solubilidad del DT en agua y HCl 0.1 N fueron 662.37 ± 21.25 mg/ml y 0.226 ± 0.008 mg/ml, respectivamente. El DT se podría solubilizar incluso en pH de 1.2, lo que indica que podría disolverse y absorberse en el estómago. El promedio de dureza, friabilidad, contenido de fármaco y tiempo de desintegración in vitro de las minitabletas sin recubrimiento fueron 62.27 ± 6.57 N, 0.35% ± 0.08%, 99.4% ± 0.24% y 5.1 ± 0.98 min, respectivamente. La disolución y la desintegración in vitro del DT de MTRES fueron muy rápidas. Esto podría deberse al pH del medio de disolución (HCl 0.1 N). El recubrimiento funcional de las TMRLED evitó de manera eficaz la liberación del DT durante 2 horas al pH ácido del estómago, y sostuvo la liberación del fármaco a pH 6 correspondiente al duodeno y al yeyuno. Estudios previos no habrían logrado preparar una TMRLED con un atécnica de compresión directa, debido a la viscosidad de las tabletas de minimatriz preparadas. Para que las TMRLEI cumplan su objetivo de pasar de manera intacta por el estómago y el intestino delgado, y liberar de manera sostenida DT en el colon, se utilizó un recubrimiento funcional de polímero biocompatible de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, cuyo perfil de liberación sería independiente del pH. Según una investigación, este recubrimiento retrasaría la penetración del medio de disolución en la matriz, disminuyendo así la velocidad de liberación del fármaco. La lactosa monohidrato se utilizó para la compresión de TMRLED y TMRLEI en las TCMRLES de DT. No se utilizó maltodextrina en la mezcla para hacer los comprimidos debido que podría retardar la disolución del DT. El promedio de dureza, friabilidad, variación de peso y tiempo de desintegración in vitro de las TCMRLES fueron 121.11 ± 10.49 N, 0.45% ± 0.18%, 1308.5 ±25.07 g y 11.6 ± 1.28 min, respectivamente. El tiempo de desintegración in vitro de las TMRLES fue 8.2 ± 0.78 min. Según algunos estudios, dosis superiores a 7 mg de dexketoprofeno serían significativamente superiores a placebo, en pacientes con dolor moderado a intenso. Por lo tanto, la liberación de DT debe seguir una cinética de orden cero, liberando 6 a 7 mg/h para alcanzar el 100% en 16 h. Se observó que, in vitro, la mayor parte del DT que debía liberase en el pH ácido del estómago se liberó de manera eficaz. Las TCMRLES de DT dieron una cinética de liberación de orden cero, con una tasa de liberación constante durante un período de 16 h, permitiendo la liberación lenta de DT en todo el tracto gastrointestinal. La tasa de liberación de fármaco (mg/h) calculada partir de los perfiles de liberación lineal de ambas formulaciones, fueron 5.68 mg/h y 5.83 mg/h para las tabletas de TCMRLES y las cápsulas de TCMRLES, respectivamente, lo que indicaría que ambas formulaciones lograron de manera eficaz liberar el DT en el sitio específico indicado, con la tasa de liberación requerida. Sin embargo, las cápsulas de TCMRLES demostraron mayor similitud entre su perfil de liberación y el perfil de liberación lineal objetivo. Por lo tanto, fueron seleccionados para estudios adicionales de estabilidad en seres humanos. Las cápsulas de TCMRLES se sometieron a un análisis de estabilidad a corto plazo durante 3 meses. Los resultados revelaron que no se encontraron diferencias considerables en el contenido de fármaco para las 3 unidades múltiples dentro de las cápsulas de TCMRLES, donde el contenido de fármaco de MTRES, TMRLED y TMRLEI fue 98.20% ± 0.22%, 97.45% ± 1.26% y 99.14% ± 1.55%, respectivamente. Los perfiles de liberación in vitro de las muestras almacenadas y frescas fueron comparables. Los promedios de las C_máx de las cápsulas de TCMRLES y las tabletas comercializadas fueron 1938.57 ± 519.04 ng/ml y 3838.02 ± 645.24 ng/ml, respectivamente. La C_máx de la cápsula de prueba fue significativamente más baja que la de la tableta comercial (p = 0.0101), debido a que la dosis de DT que se absorbe de manera inmediata en el estómago de las cápsulas de TCMRLES fue la mitad de la dosis de la tableta comercializada. La media del T_máx de las cápsulas de TCMRLES y de las tabletas comercializadas fueron 0.56 ± 0.12 y 0.68 ± 0.12, respectivamente, y no demostraron una diferencia significativa (p = 0.2070). El ABC 0 a 24 de las cápsulas de TCMRLES y las tabletas comercializadas fueron 13083.58 ± 3301.37 ng/ml.hr y 12780.37 ± 1567.25 ng/ml.hr, respectivamente. Esta similitud indicaría que la administración oral de una dosis única de cápsula de TCMRLES sería bioequivalente, en el grado de absorción, a 3 dosis orales sucesivas de la tableta comercializada. La biodisponibilidad relativa de la nueva formulación de DT administrada una vez al día fue de aproximadamente 102%, en comparación con la tableta comercializada a dosis múltiples, lo que confirma la capacidad de la cápsula de TCMRLES una vez al día para proporcionar un efecto analgésico terapéutico comparable con la administración diaria múltiple de las tabletas comercializadas de dosis pequeña. Se observó que el perfil plasmático farmacocinético de la administración oral múltiple de las tabletas comercializadas de DT tuvo fluctuaciones a lo largo del día, lo que indicaría la posible falta de efecto analgésico en estos períodos del día. Además, la concentración plasmática máxima muy alta de la primera dosis oral de las tabletas comercializadas, podrías estar asociada con la hemorragia gástrica que se observa frecuentemente después de la administración oral de tabletas de liberación inmediata de DT. Los resultados in vitro se correlacionaron con los demostrados in vivo.

Conclusión 
Los autores del presente estudio desarrollaron cápsulas de TCMRLES de DT (110.7 mg de DT equivalente a 75 mg de dexketoprofeno) con un recubrimiento funcional dependiente del pH, que permitiría que el fármaco sea liberado de manera específica y controlada en las regiones duodenoyeyunal e ileocecal, para su administración una vez por día. En seres humanos se observó que el grado de absorción de una dosis oral única de la formulación de TCMRLES de DT (equivalente a 75 mg de dexketoprofeno), habría sido comparable a 3 dosis sucesivas orales de tabletas de liberación inmediata comercializadas de DT (equivalente a 25 mg dexketoprofeno). A diferencia de la administración 3 veces por día de DT, el perfil de tiempo de concentración plasmática obtenido de la nueva formulación de DT no habría tenido las concentraciones mínimas de fármaco muy bajas antes de la siguiente dosis, ni los altibajos de los niveles de fármaco. Por lo tanto, esta nueva formulación de TCMRLES de DT administrada una vez al día podría mejorar la adhesión terapéutica y reducir los efectos adversos asociados con este fármaco.