INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y ABORDAJE DEL DOLOR EN PACIENTES POLIMEDICADOS

Ravenna, EE.UU.: El tramadol es un fármaco metabolizado por el sistema enzimático citocromo CYP2D6 para formar un metabolito activo, el cual posee el efecto analgésico. Inhibir su metabolismo tendría impacto en la analgesia de los pacientes. El objetivo de este trabajo fue evaluar el impacto de la administración de antidepresivos inhibidores del CYP2D6 en el abordaje del dolor de pacientes tratados con tramadol.

Pharmacotherapy 39(6):724-729, 2019

Autores:
Frost DA, Soric MM, Neugebauer RE

Institución/es participante/s en la investigación:
University Hospitals Portage Medical Center

Título original:
Efficacy of Tramadol for Pain Management in Patients Receiving Strong Cytochrome P450 2D6 Inhibitors

Título en castellano:
Eficacia del Tramadol para el Abordaje del Dolor en Pacientes Bajo Tratamiento con Inhibidores Potentes del Sistema Citocromo P450 2D6

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.41 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina del Dolor  Medicina Farmacéutica  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Interna  Salud Mental

Introducción
El tramadol es un fármaco opioide con actividad analgésica e inhibidora de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina, empleado para el abordaje del dolor en pacientes internados y ambulatorios. Se presenta como una mezcla racémica, y el isómero (+) tiene mayor afinidad por el receptor opioide. Se metaboliza por O-desmetilación por el sistema enzimático citocromo P450 2D6, y suele ser administrado de forma concomitante con inhibidores de esta enzima, especialmente en pacientes con comorbilidades dolorosas y trastornos depresivos, tal como fue demostrado por otros autores al realizar análisis de prescripciones. La paroxetina, el bupropión y la fluoxetina son inhibidores potentes del CYP2D6. Otros inhibidores usados con menos frecuencia comprenden la quinidina, la rifampicina y la terbinafina. Estudios previos han demostrado la interacción farmacodinámica entre el tramadol y los inhibidores del CYP2D6, aunque los datos son conflictivos respecto de su significado clínico. El objetivo de este trabajo fue determinar si existe una disminución significativa en el control del dolor en pacientes que recibieron tramadol y un inhibidor potente del CYP2D6.  

Metodología
Este ensayo retrospectivo de cohorte fue ejecutado mediante el empleo de historias clínicas, con el fin de evaluar los efectos analgésicos de inhibidores del CYP2D6 en pacientes que recibieron tramadol, atendidos en un hospital universitario entre enero de 2012 y febrero de 2017. Se consideró que los inhibidores potentes del CYP2D6 eran la fluoxetina, el bupropión y la paroxetina; otros inhibidores potentes no fueron considerados para este estudio. Se constituyó un grupo de tratamiento con pacientes que recibieron inhibidores de CYP2D6, mientras que el grupo control fueron los individuos que no los recibieron. Los participantes eran mayores de 18 años, habían recibido dosis de tramadol de entre 50 mg y 100 mg, de 4 a 6 veces diarias por al menos 24 horas. El dolor fue evaluado mediante una escala numérica del 0 al 10. El criterio de valoración primario fue el progreso promedio en el consumo de opioides, con o sin inhibidores del CYP2D6. Los miligramos de tramadol consumidos fueron convertidos a miligramos equivalentes de morfina (MEM). Los criterios secundarios fueron el puntaje MEM promedio, la duración de la internación, los puntajes promedio de dolor y la tasa de discontinuación del tramadol. Se realizaron también análisis en subgrupos definidos por sexo, raza e inhibidor esopecífico de CYP2D6. Se calculó una muestra de 64 pacientes por grupo para detectar una diferencia promedio de 5 MEM, y se empleó la prueba de la t de Student para analizar las diferencias en el empleo de opioides, el puntaje del dolor y la estancia hospitalaria; las tasas de discontinuación fueron analizadas con la prueba de chi al cuadrado.  

Resultados 
Se incorporaron 394 pacientes que recibieron tramadol, de los cuales 152 cumplieron los criterios de inclusión. Estos sujetos eran principalmente mujeres, con una edad promedio de 61 años y 58 años, en los grupos de tratamiento (tramadol e inhibidores de CYP2D6) y control (tramadol solamente), respectivamente. Las características iniciales eran similares en ambos grupos, aunque los sujetos del grupo control tuvieron mayor empleo de paracetamol antes de la incorporación (26% en el grupo control contra 9% en el grupo de tratamiento, p = 0.01). Por otro lado, los pacientes del grupo de tratamiento tuvieron mayor empleo de pregabalina durante la internación que el grupo control (11% contra 0%, respectivamente, p = 0.01). Los pacientes del grupo de tratamiento requirieron mayor media geométrica de MEM que los del grupo control (18.2 ± 6.3 mg contra 5.7 ± 6.7 mg, p < 0.001) y requirieron mayor MEM en general (42.4 ± 9.56 mg contra 10.2 ± 10.7 mg, p < 0.001). Se obtuvieron resultados similares al emplear la prueba no paramétrica de los datos no transformados; en este caso, se mantuvo la significación estadística (p < 0.001).  Los puntajes de dolor promedio no tuvieron diferencias significativas entre el grupo de tratamiento y el grupo control (4.7 ± 1.9 contra 4.4 ± 2.0, respectivamente, p = 0.38), como tampoco hubo diferencias significativas en la duración del período de internación (4.5 + 2.0 contra 4.5 ± 2.2, respectivamente, p = 0.90) ni en las tasas de discontinuación del tramadol durante la admisión (14% contra 17%, en el mismo orden, p = 0.66). Se encontró una diferencia significativa en el valor de MEM para pacientes de sexo femenino entre el grupo de tratamiento y el grupo control (p < 0.001), así como para pacientes caucásicos (p < 0.001). Los individuos que recibían bupropión y fluoxetina necesitaban mayor cantidad de MEM diaria (p = 0.005 y p < 0.001, respectivamente), en comparación con el grupo control, mientras que no hubo diferencias entre los pacientes tratados con paroxetina y el grupo control (p = 0.565).  

Discusión
El impacto de los inhibidores del CYP2D6 sobre el tramadol ya es conocido a nivel farmacocinético, donde se encontró que la concentración del metabolito activo del tramadol es significativamente menor. Sin embargo, estos trabajos fueron realizados con pacientes tratados con escitalopram, un inhibidor débil de esta enzima, y por este motivo no se registraron diferencias significativas en el puntaje de dolor. Otro trabajo evaluó la farmacocinética de la interacción entre rifampicina y tramadol. Los pacientes tratados con rifampicina tuvieron una concentración un 58% menor del metabolito activo del tramadol, en comparación con aquellos que no recibieron rifampicina. A pesar de estos resultados, no se encontró una diferencia clínica significativa en la percepción del dolor. Un estudio publicado en 2015 evaluó la interacción tramadol-terbinafina en pacientes definidos como metabolizadores normales y ultrarrápidos de CYP2D6. Se registró un aumento en el tramadol no metabolizado inactivo del 115% en los pacientes que recibieron terbinafina, y un descenso del 64% en la concentración del metabolito activo del tramadol. Estos resultados sugieren que los pacientes tratados con un inhibidor potente del CYP2D6 tendrían peor abordaje del dolor, en comparación con aquellos que no tienen inhibido este citocromo. Este estudio es el primero en evaluar el impacto en la percepción del dolor en pacientes medicados de forma concomitante con tramadol y un inhibidor potente del CYP2D6. Estos individuos requirieron dosis hasta 3 veces mayores que los individuos control. La limitación principal de esta investigación es su diseño retrospectivo y el pequeño tamaño muestral. Además, el análisis farmacogenómico de los pacientes no formaba parte de las técnicas diagnósticas estándar, por lo que el análisis del genotipo sobre los resultados obtenidos no puede ser evaluado. Si bien estos hallazgos podrían ser considerados como generadores de hipótesis, el análisis de subgrupos de este estudio no encontró diferencias significativas en el criterio de valoración primario entre pacientes varones y afroamericanos. Son necesarios ensayos clínicos de mayor tamaño para conocer el alcance real de esta interacción en estos grupos de pacientes. Además, se comprobó que la administración concomitante de paroxetina y tramadol no generó una diferencia significativa en la percepción del dolor. En conclusión, los pacientes que recibieron tramadol junto con un inhibidor potente del CYP2D6 requirieron una cantidad significativamente mayor del primero para mantener puntajes de dolor similares al de los sujetos que no recibieron los inhibidores. No se observaron diferencias significativas respecto de la discontinuación del tratamiento o de la duración de la internación. Son necesarios estudios aleatorizados y controlados para poder tomar decisiones clínicas basadas en las interacciones farmacológicas.  Sin embargo, los resultados de este trabajo apoyan el empleo de una alternativa al tramadol en pacientes tratados con inhibidores del CYP2D6. También es necesario evaluar la respuesta al tratamiento antidepresivo cuando el paciente requiera también un tratamiento analgésico.