EFECTOS DE LA PROFILAXIS CON AZITROMICINA LUEGO DEL TRASPLANTE DE PULMÓN

Edmonton, Canadá: En pacientes sometidos a trasplante pulmonar, la profilaxis con azitromicina mejora la supervivencia global, probablemente mediante la mejoría de la función basal. La información en conjunto sugiere beneficios a partir de esta estrategia de prevención, en pacientes con trasplante de pulmón.

Journal of Heart and Lung Transplantation 39(12):1426-1434, 2020

Autores:
Halloran K, Li D, Duan Q

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Alberta

Título original:
Azithromycin Prophylaxis after Lung Transplantation is Associated with Improved Overall Survival

Título en castellano:
La Profilaxis con Azitromicina luego del Trasplante de Pulmón se Asocia con Mejoría de la Supervivencia Global

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.54 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Neumonología  Trasplantes  Cirugía  Cuidados Intensivos  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
Alrededor del 40% de los decesos que se producen después del primer año del trasplante de pulmón obedecen a disfunción crónica del aloinjerto pulmonar (DCAP), la complicación más importante asociada con reducción de la supervivencia a largo plazo. La DCAP se caracteriza por el deterioro irreversible de la función pulmonar, reflejado en la disminución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1). El retrasplante pulmonar, en pacientes seleccionados, representa la única modalidad de tratamiento de la DCAP. Se ha sugerido que la terapia con azitromicina, el cambio de ciclosporina a tacrolimus, y la cirugía antirreflujo podrían ser de cierta eficacia; la primera de ellas surgió como la opción más alentadora en términos de mejoría e, incluso, de reversión del deterioro  de la función del injerto. La azitromicina es un antibiótico macrólido con propiedades antiinflamatorias, útil en diversas enfermedades de las vías aéreas, incluido el síndrome de bronquiolitis obliterante, el principal subtipo de DCAP. En un estudio aleatorizado y controlado, la profilaxis con azitromicina (PA), iniciada poco después del trasplante y antes de la aparición de DCAP, mejoró la función pulmonar y redujo el riesgo del criterio de valoración integrado por la aparición de DCAP y la mortalidad, al cabo de dos años; sin embargo, la PA no afectó la supervivencia global. Además, la PA podría asociarse con efectos adversos en el corto y largo plazo, por ejemplo, trastornos auditivos, resistencia bacteriana y arritmias cardíacas. El objetivo del presente estudio fue analizar la eficacia de la PA, implementada en la institución en 2010, sobre la supervivencia global; también se determinó la relación entre la DCAP y la disfunción basal del injerto pulmonar (DBAP). Específicamente se analizó la hipótesis de que la PA se asociaría con mejor supervivencia y con riesgo reducido de CLAD y BLAD.  

Pacientes y métodos
Se evaluaron pacientes adultos sometidos a doble trasplante de pulmón en el contexto del programa de trasplante pulmonar de la Universidad de Alberta, entre enero de 2004 y diciembre de 2016. La PA se implementó de manera universal en 2010. Por lo general se inicia poco tiempo después del trasplante, una vez que se logra la estabilidad clínica; el tratamiento se mantiene de forma prolongada. En algunos casos, la PA se inicia tardíamente después del trasplante. La PA consiste en la administración de 250 mg en días alternos, antes de la aparición de la DCAP. Los enfermos que comenzaron a recibir azitromicina luego de la DCAP se incluyeron en el grupo de comparación (sin PA). Los enfermos recibieron un protocolo estandarizado de tratamiento postrasplante. El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta el deceso o un nuevo trasplante. El estado, el grado y el subtipo de DCAP se determinó con la clasificación de la International Society for Heart and Lung Transplantation de 2019. La DBAP se estableció cuando no se alcanzó el VEF1 y la capacidad vital forzada (CVF) ≥ 80% de los valores esperados en dos espirometrías consecutivas separadas como mínimo por tres semanas. La DBAP de grado 1, grado 2 y grado 3 se definió con VEF1 de 66% a 80% del valor esperado, 51% a 65% del valor esperado, y ≤ 50% del valor esperado, respectivamente. Se analizó la asociación entre la PA y la mortalidad luego del trasplante, por medio de modelos de regresión de Cox con ajuste según diversos factores de confusión. Mediante modelos de Cox y de regresión logística se analizaron las vinculaciones entre la PA y el inicio de la DCAP y la DBAP, respectivamente.  

Resultados
En total, 485 pacientes fueron sometidos a doble trasplante de pulmón entre 2004 y 2016; para 445 de ellos se dispuso de toda la información necesaria y 344 (77%) recibieron PA antes de la DCAP, a una mediana de 51 días (rango intercuartílico [RIC]: 20 a 211 días), luego del trasplante. Evolución posoperatoria Los pacientes con PA habían recibido asistencia ventilatoria mecánica durante menos tiempo al momento del trasplante (54 horas, en comparación con 96 horas en los enfermos sin PA; p < 0.001). En cambio, no se observaron diferencias entre los grupos en la disfunción primaria del injerto de grado 3 a las 48 o 72 horas. La duración total de la internación fue ligeramente más breve en el grupo de PA (23 [18 a 36] días, en comparación con 29 [19 a 44] días; p = 0.016).  PA y supervivencia global Se produjeron 170 decesos (38%) y un enfermo debió ser trasplantado nuevamente (0.2%). La PA se asoció con mejoría de la supervivencia global en los modelos proporcionales sin ajuste (hazard ratio [HR]: 0.55; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.41 a 0.76; p = 0.0003); el efecto persistió en los modelos con ajuste (HR: 0.59; IC 95%: 0.42 a 0.82; p = 0.0020), que consideraron la edad del enfermo, el índice de masa corporal, el sexo, la enfermedad subyacente, la inducción de la supresión inmunológica, el tratamiento de mantenimiento con inhibidores de la calcineurina, el tipo de sostén intraquirúrgico, la utilización de asistencia ventilatoria u oxigenación con membrana extracorpórea, la edad del donante y la fecha del trasplante. El agregado de la duración de la asistencia ventilatoria mecánica al modelo no afectó las estimaciones (HR: 0.58; IC 95%: 0.42 a 0.81; p = 0.0015). La supervivencia al año fue significativamente más alta en los enfermos que recibieron PA (99% respecto de 91%, p < 0.001).  PA y riesgo de DCAP Se comprobó DCAP en 126 pacientes en total (28%) en el transcurso del estudio; la PA se asoció con riesgo reducido de aparición de DCAP en los modelos sin ajuste (HR: 0.64; IC 95%: 0.44 a 0.94; p = 0.025), pero la significación estadística se perdió en los modelos con ajuste según las diferencias entre los grupos (HR: 0.69; IC 95%: 0.47 a 1.03; p = 0.070). La mediana de tiempo hasta el inicio de DCAP fue de 1253 días (RIC: 727 a 2026) en la cohorte con PA, y de 961 días (RIC: 528 a 1722 días) en el grupo sin PA. La PA se asoció con DCAP de menor gravedad, pero no se observaron diferencias entre los grupos en el fenotipo de DCAP (síndrome de bronquiolitis obliterante, síndrome restrictivo del injerto, subtipo mixto o subtipo no definido) entre los grupos con PA y sin PA.  PA y riesgo de DBAP Se comprobó DBAP después del trasplante en 179 pacientes (40%). La PA se asoció con riesgo reducido de DBAP en los modelos sin ajuste (odds ratio [OR]: 0.55; IC 95%: 0.35 a 0.86; p = 0.009). El efecto se mantuvo significativo en los modelos con ajuste según las diferencias entre los grupos (OR: 0.59; IC 95%: 0.35 a 0.99; p = 0.046). El tiempo requerido hasta alcanzar la función pulmonar máxima fue similar en los dos grupos (mediana de 309 días en el grupo con PA [RIC: 86 a 667], y mediana de 239 días en el grupo sin PA [RIC: 90 a 689]; p = 0.50). La PA se asoció con DBAP de menor gravedad.  Azitromicina y mortalidad cardiovascular Las causas de los decesos no difirieron entre los grupos; no se registró un incremento en la proporción de decesos atribuibles a causas cardiovasculares (10% en el grupo con PA y 9% en el grupo sin PA); tampoco se observaron diferencias entre los grupos en las muertes secundarias a DCAP o las infecciones.  

Discusión
Los resultados del presente estudio en una amplia cohorte de pacientes sometidos a trasplante de pulmón indican que la PA se asocia con mejoría significativa de la supervivencia global. Asimismo, la PA se asoció con DCAP menos grave, aunque no prolongó el tiempo hasta la aparición de la complicación. Sin embargo, la PA redujo considerablemente el riesgo de DBAP. La DCAP se asocia con mortalidad aumentada, de modo que su prevención, su retraso o la reducción de su gravedad son efectos francamente beneficiosos en términos de la supervivencia. Es posible que los efectos inmunomoduladores de la azitromicina tengan que ver con la eficacia de la PA para el tratamiento y la prevención de la progresión de la inflamación de las vías aéreas. Los resultados en conjunto sugieren que la PA modifica la gravedad de la DCAP; sin embargo, también es posible que participen mecanismos independientes de la DCAP, por ejemplo la reducción del riesgo de DBAP, definida como la insuficiencia para la normalización de la función pulmonar después del trasplante pulmonar doble. De hecho, se demostró que la DBAP representa un factor de riesgo de mortalidad, de manera independiente del estado de DCAP. Los hallazgos del presente estudio indican que la PA se asocia con incidencia y gravedad reducidas de DBAP, incluso después de considerar la fecha del trasplante y la inducción de la inmunosupresión; es probable que este efecto contribuya en la mejoría de la supervivencia.  

Conclusión
Los autores afirman finalmente que la PA mejora la supervivencia global después del trasplante de pulmón; los resultados justifican el estudio de esta modalidad de prevención en otros programas de trasplante pulmonar.