ANTIBIOTICOTERAPIA COMBINADA EN INFECCIONES UROLÓGICAS

Varese, Italia: Los antibióticos pertenecientes a la familia de las fluoroquinolonas como la ciprofloxacina y la levofloxacina son considerados como tratamientos de primera elección para la prostatitis bacteriana crónica de categoría NIH II. La hipótesis de este estudio es que la combinación de levofloxacina y azitromicina resultaría beneficiosa debido a efectos sinérgicos sobre la formación de biofilms bacterianos y la respuesta inmune.

Chemotherapy 64(1):8-16, 2019

Autores:
Perletti G, Magri V, Montanari E

Institución/es participante/s en la investigación:
Università degli Studi dell'Insubria

Título original:
Levofloxacin for NIH Category II Chronic Bacterial Prostatitis: A Real-Life Study

Título en castellano:
Levofloxacina para la Prostatitis Bacteriana Categoría NIH II: Estudio de la Vida Real

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.66 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Infectología  Urología  Farmacología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
Los antibióticos pertenecientes a la familia de las fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina y la levofloxacina, son considerados como tratamientos de primera elección para la prostatitis bacteriana crónica (PBC) de categoría II de la National Institutes of Health (NIH), aunque en los últimos años algunos médicos hayan tenido que ajustar esta terapia a los patrones de resistencia antimicrobiana locales. La levofloxacina es administrada en una dosis única diaria de 500 mg por al menos un mes, aunque se ha recomendado una dosis diaria de 750 mg en algunos casos. Se ha evaluado su eficacia en tres estudios aleatorizados como agente único para el tratamiento de la PBC; el criterio de valoración principal de estos estudios fue la erradicación del patógeno y mostraron resultados controversiales. Un estudio demostró que la levofloxacina sería equivalente a la ciprofloxacina en cuanto a las tasas de erradicación, mientras que otro trabajo de idénticas características demostró que la levofloxacina sería más eficaz que la ciprofloxacina. Debido a esta variabilidad de resultados clínicos y sobre la base de la variación étnica y local que debe ser tenida en cuenta al momento de diseñar un tratamiento antimicrobiano, se realizó un estudio clínico observacional de 247 pacientes con PBC recientemente diagnosticada y 29 enfermos con recaídas que fueron tratados con levofloxacina en un ambiente de práctica clínica real. Todos los pacientes fueron tratados con levofloxacina, y en un subgrupo fueron tratados también con azitromicina. La hipótesis de este estudio es que la combinación de ambos fármacos resultaría beneficiosa debido a efectos sinérgicos sobre la formación de biofilms bacterianos y la respuesta inmune.  

Metodología
Se realizó un análisis retrospectivo de una base de datos de pacientes adultos con PCB grado NIH II y una evaluación microbiológica de microorganismos susceptibles a fluoroquinolonas. La PBC fue diagnosticada a partir de visitas urológicas, examinación dígito-rectal y ultrasonido transrectal. Se realizaron pruebas microbiológicas para evaluar la presencia de bacterias resistentes mediante el ensayo Meares-Stamey de cuatro vidrios en muestras de secreción prostática. Se definió la erradicación como un recuento < 10³ unidades formadoras de colonias (UFC); la persistencia como un recuento > 103 UFC; y la sobreinfección como un recuento < 10³ UFC del patógeno original, pero con un recuento > 10³ UFC de otra bacteria. Los enfermos fueron tratados por un mes con una dosis diaria de 500 mg de levofloxacina; un subgrupo recibió además 500 mg de azitromicina diarios durante los primeros tres días de cada semana. Los pacientes fueron evaluados con la prueba microbiológica previamente mencionada para evaluar la erradicación del patógeno y con evaluaciones clínicas completas. Se calcularon la mediana y el rango intercuartilos (RIC) para medir la tendencia central y la dispersión de datos de los cuestionarios de evaluación. Se empleó la prueba de Wilcoxon para analizar las diferencias antes y después de los tratamientos. Se calculó también el promedio y la desviación estándar de las variables continuas y se emplearon pruebas de la t apareadas y no apareadas para analizar las diferencias entre promedios.  

Resultados
Se extrajeron datos de 247 pacientes, de los cuales 124 fueron tratados con levofloxacina y 123 con levofloxacina-azitromicina, además de 29 sujetos con recaídas de la enfermedad tratados con levofloxacina-azitromicina. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la edad promedio o la prevalencia de bacterias grampositivas o gramnegativas. Se observó una tasa de erradicación del 79% en los individuos tratados con levofloxacina y del 87.8% en los tratados con levofloxacina-azitromicina. El incremento entre tratamientos es de 10.8% y resultó estadísticamente significativo (p < 0.05). En los pacientes con patógenos no erradicados se encontró persistencia microbiológica y superinfección en 17/26 y 9/26 individuos, respectivamente, en los tratados con levofloxacina. En los sujetos tratados con levofloxacina-azitromicina esta proporción fue de 9/15 y 6/15, respectivamente. Las infecciones gramnegativas que demostraron persistencia de patógenos fueron igualmente distribuidas entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, en el caso de infecciones por Enterococcus sp, la persistencia microbiana fue del 28.5% en el grupo tratado con levofloxacina y de 12.5% e el tratado con ambos antibióticos (p < 0.05). Se observó erradicación en el 83% de los pacientes con recaída tratados con levofloxacina-azitromicina; cinco sujetos no presentaron erradicación, de los cuales tres tuvieron persistencia microbiológica y dos tuvieron superinfección. Al analizar el volumen prostático se observaron disminuciones significativas al final del tratamiento, con una reducción menor en los enfermos tratados con levofloxacina-azitromicina (-0.45 ml en el grupo levofloxacina y -4.5 ml en el grupo levofloxacina-azitromicina; p < 0.01). No se observaron diferencias en los volúmenes iniciales. Se analizaron también los puntajes obtenidos en los cuestionarios. En el Puntaje Internacional de Síntomas Prostáticos (IPSS) se encontró un descenso significativo al final del tratamiento para los dos grupos, aunque no hubo diferencias significativas entre sí. Para los pacientes con recaída tratados con levofloxacina-azitromicina se observó una disminución significativa de 4 puntos (p < 0.05), en comparación con el grupo tratado con levofloxacina. En el puntaje del índice de prostatitis crónica se encontraron disminuciones significativas al final del tratamiento para ambos grupos (p < 0.01), sin ediferencias estadísticamente significativas entre grupos. Los pacientes con recaídas tratados con levofloxacina-azitromicina tuvieron una disminución de 8 puntos en este valor, y la diferencia fue estadísticamente significativa al comparar con los sujetos tratados con levofloxacina (p < 0.01). También se observaron disminuciones significativas en los niveles del antígeno prostático específico con ambos tratamientos. Los tratamientos fueron bien tolerados en general por los pacientes de todos los grupos.  

Discusión
Las fluoroquinolonas con mayor lipofilicidad son preferidas para el tratamiento de la PBC debido a su capacidad de cruzar membranas lipídicas y alcanzar altas concentraciones en los conductos prostáticos, entre otros sitios. La levofloxacina alcanza concentraciones 8 veces mayores en las secreciones prostáticas en comparación con la ciprofloxacina, lo que puede prevenir la aparición de mutantes resistentes. Algunas quinolonas además tienen residuos de piperazina metilada que las protegen de la acetilación bacteriana. Sin embargo, la resistencia a las fluoroquinolonas es un problema mundial, aunque estas siguen siendo consideradas como la primera elección para el tratamiento de la PBC. Con el fin de disminuir la aparición de bacterias resistentes se han evaluado tratamientos combinados, especialmente en  los casos de bacterias que tienen capacidad de formación de biofilms. Con este fin, algunos especialistas administran tetraciclinas y macrólidos como la azitromicina junto con una fluoroquinolona. Las guías clínicas recomiendan la administración concomitante de fluoroquinolonas con azitromicina en la PBC sobre la base de la evidencia provista por metanálisis. La azitromicina no sólo es un agente bacteriostático sino que además presenta actividad antiinflamatoria, inmunomoduladora y antibiofilm, lo que representa un beneficio en el tratamiento de esta enfermedad. Los resultados de este estudio demuestran que la administración de levofloxacina y azitromicina aumenta la erradicación del patógeno al comparar con la monoterapia con levofloxacina. La eficacia clínica y microbiológica del tratamiento con levofloxacina-azitromicina sugiere además que retiene su eficacia luego de recaídas y en brotes súbitos de la enfermedad. La comparación de datos directos entre estudios clínicos aleatorizados y controlados y estudios observacionales no siempre es posible. Sin embargo, los resultados de este estudio realizado en un ambiente clínico real fueron superiores a los de algunos ensayos clínicos. La terapia combinada de levofloxacina y azitromicina produjo una reducción en el volumen prostático superior a la de la monoterapia. Si bien este resultado requiere una interpretación conservadora debido al carácter observacional de este estudio, las acciones pleiotrópicas de la azitromicina tendrían un papel en la disminución observada. Las principales limitaciones de este trabajo son el carácter observacional y el sesgo de recuerdo, que se produce cuando los pacientes tienen que recordar síntomas pasados, además de un periodo de seguimiento corto (1 mes). Es importante tener en cuenta al momento de administrar levofloxacina la predisposición a sufrir prolongación del segmento QT y torsades de pointes, así como los efectos adversos relacionados con músculos, tendones y del sistema nervioso central asociados con las fluoroquinolonas. Si no es posible un tratamiento combinado, este estudio demuestra que la monoterapia con levofloxacina en pacientes con PBC es un tratamiento eficaz si es administrado correctamente.

Conclusión
De acuerdo con los autores, los resultados de este estudio observacional sugieren que la incorporación de un macrólido a una terapia con levofloxacina incrementa la tasa de erradicación de los patógenos causantes de la PBC y disminuyen el volumen prostático, en comparación con la monoterapia con levofloxacina.