EFECTOS DE LA ACROMEGALIA SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

La acromegalia es una enfermedad compleja y, a menudo, de diagnóstico tardío. Suele manifestarse con compromiso del sistema cardiovascular, con riesgo aumentado de morbilidad y mortalidad, y reducción de la calidad y la expectativa de vida. Es esencial el control adecuado de la enfermedad.

Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social 59(1):1-8, 2021

Autores:
Mercado M, Remba-Shapiro I, Cadena-Obando DA

Institución/es participante/s en la investigación:
Centro Médico ABC, Campus Observatori

Título original:
Acromegalia y sus Implicaciones Cardiovasculares

Título en castellano:
Acromegalia y sus Implicaciones Cardiovasculares

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.6 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Endocrinología y Metabolismo  Anatomía Patológica  Atención Primaria  Bioquímica  Cirugía  Diabetología  Diagnóstico por Laboratorio  Educación Médica  Epidemiología  Farmacología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Neurocirugía

Introducción
Las anormalidades en la síntesis de hormona de crecimiento (GH, por su sigla en inglés) y de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1, por su sigla en inglés) son causa de la acromegalia, una enfermedad crónica lentamente progresiva. En el 95% al 98% de los casos, la acromegalia obedece a un adenoma de la hipófisis secretor de GH. La prevalencia de la acromegalia es baja, de entre 20 y 60 casos por cada millón de personas, con incidencia anual de entre 0.2 y 1.1 casos por cada 100 000 habitantes. Es frecuente que el diagnóstico de la acromegalia se demore entre 7 y 10 años; sin embargo, el diagnóstico oportuno es fundamental para indicar el tratamiento óptimo, con la finalidad de evitar las complicaciones a largo plazo y de reducir el riesgo de mortalidad. Las complicaciones cardiovasculares, presentes hasta en el 80% de los enfermos, son la comorbilidad más común en pacientes con acromegalia; los individuos con enfermedad cardiovascular en el momento del diagnóstico de la acromegalia tienen riesgo aumentado de mortalidad, cercano al 100% a los 15 años, lo cual pone de manifiesto la importancia del tratamiento correcto de los enfermos, en centros especializados. Algunos estudios recientes sugieren que, en la actualidad, los cánceres, y no la enfermedad cardiovascular, constituyen la principal causa de mortalidad en pacientes con acromegalia. En el presente estudio se resumen las consecuencias cardiovasculares en pacientes con acromegalia.

Efectos del exceso de GH y de IGF-1 sobre el sistema cardiovascular
La GH y el IGF-1 estimulan el crecimiento y la contractilidad cardíaca, regulan las resistencias vasculares periféricas y el tono vascular, y modulan el tono simpático a nivel central. La síntesis excesiva de IGF-1 se asocia con hipertrofia por mayor número de sarcómeros y por retraso en la apoptosis de las células miocárdicas. La GH aumenta la liberación de óxido nítrico (NO) en el endotelio. La GH y el IGF-1 se asocian con aumento del calcio intracelular y de la sensibilidad de los miofilamentos para el calcio, con efectos inotrópicos positivos. La síntesis exagerada de GH y de IGF-1 induce disfunción endotelial, por medio del mayor estrés oxidativo y la liberación de citoquinas proinflamatorias. En la fisiopatogenia de la enfermedad cardiovascular también participa la inflamación sistémica; la GH y el IGF-1 modifican la función de las células del sistema inmunitario.

Hipertensión arterial
La hipertensión arterial es una de las enfermedades cardiovasculares más comunes en pacientes con acromegalia, con una prevalencia de entre 11% y 54.7%, según la serie. En la fisiopatogenia de la hipertensión arterial en la acromegalia participan múltiples mecanismos. Los niveles aumentados de GH y de IGF-1 causan expansión del volumen de fluido extracelular, aumento de las resistencias vasculares periféricas y apnea del sueño. El incremento de fluido extracelular es secundario a la estimulación directa de los canales epiteliales de sodio por la GH, con retención de sodio y de agua por el riñón. Se describió una correlación directa entre la GH y la aldosterona, y se refirió inhibición del péptido natriurético atrial mediado por el IGF-1; el resultado final es la mayor retención hídrica. Las alteraciones morfológicas vasculares generan aumento de las resistencias vasculares periféricas; se ha referido una asociación positiva entre los niveles de IGF-1 y el engrosamiento de la pared vascular. La resistencia a la insulina induce crecimiento de músculo liso y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), con aumento del tono vascular y de las resistencias vasculares periféricas. Sin embargo, la GH motiva directamente la producción de NO, con efecto vasodilatador. Por efecto directo de la GHC y del IGF-1 sobre los huesos craneofaciales y los tejidos blandos orofaríngeos, los pacientes con acromegalia tienen con frecuencia síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), otro factor que contribuye en la aparición de hipertensión arterial. El aumento de la presión arterial en el SAOS obedece a varios mecanismos, incluida la vasoconstricción periférica, estimulada por la mayor actividad simpática provocada por períodos de desaturación y reoxigenación; la hipoxemia intermitente activa el SRAA. El tratamiento adecuado de la acromegalia se asocia con reducción de los niveles séricos de GH y con disminución de la presión arterial; en ocasiones, se refirió reversión del remodelado cardíaco estructural.

Aterosclerosis y enfermedad coronaria
En pacientes con acromegalia, se informaron índices de enfermedad coronaria de entre 2.5% y 12%, valores similares a los de la población general. La presencia simultánea de otros factores de riesgo cardiovascular, como el tabaquismo, la apnea del sueño, la resistencia a la insulina, la diabetes, las dislipidemias y la obesidad, es decisiva en términos de la prevalencia de enfermedad coronaria en estos pacientes. Los niveles aumentados de GH y de IGF-1 se acompañan de mayor síntesis de citoquinas proinflamatorias y mayor estrés oxidativo, con incremento de la síntesis de especies reactivas de oxígeno que reducen la capacidad antioxidante y la cantidad de NO, y contribuyen a la formación de placas de ateroma. La acromegalia se asocia con un estado de hipercoagulabilidad leve. En algunos trabajos se observó menor contenido de calcio arterial en las arterias coronarias de estos enfermos; en términos de prevención, se recomienda el control de los factores de riesgo tradicionales, como la hipertensión arterial, la hiperlipidemia, las anormalidades de la glucosa y el hábito de fumar.

Alteraciones valvulares
Entre el 20% y el 75% de los pacientes con acromegalia tienen valvulopatías, como consecuencia del incremento sostenido de los niveles de GH y de IGF-1, con desequilibrios en la regulación de la matriz extracelular y el depósito de colágeno y mucopolisacáridos en las válvulas cardíacas. El incremento de la fragilidad y la disfunción del anillo valvular ocasionan regurgitación y, ocasionalmente, ruptura e insuficiencia cardíaca. La insuficiencia aórtica y la insuficiencia mitral son las valvulopatías más comunes, presentes hasta en un 19%, en series anatomopatológicas. En trabajos con evaluación ecocardiográfica se refirió una prevalencia de regurgitación aórtica de hasta el 30%, en tanto que la regurgitación mitral estuvo presente en un 5% de los casos. La gravedad de la enfermedad valvular se relaciona, de manera directa, con la duración de la acromegalia; el incremento anual en el riesgo es del 19%. Asimismo, la gravedad de la valvulopatía puede variar en relación con el control o la actividad de la enfermedad. En un estudio se observó regurgitación aórtica leve a moderada en el 31% de los pacientes con enfermedad activa, en el 18% de los pacientes con acromegalia controlada, y en el 7% de los controles, y regurgitación mitral leve en el 26%, el 27% y el 7%, respectivamente. Las alteraciones valvulares se vinculan, por lo general, con hipertrofia ventricular izquierda, pero pueden observarse en ausencia de hipertrofia del ventrículo izquierdo; en un estudio previo se detectaron anomalías mitrales y aórticas en el 75% de los pacientes con enfermedad activa y en el 54% de aquellos con acromegalia curada. La elevada prevalencia de enfermedad valvular justifica la monitorización regular, especialmente en los enfermos sin control adecuado de los niveles de GH. El tratamiento con análogos de la somatostatina se asocia con mejoras de las anormalidades valvulares; si bien la terapia hormonal no revierte el daño valvular, evita el daño adicional.

Trastornos del ritmo
Entre el 7% y el 40% de los pacientes con acromegalia tienen arritmias cardíacas, sobre todo fibrilación auricular paroxística, taquicardia supraventricular, síndrome del seno enfermo, latidos ectópicos ventriculares y taquicardia ventricular, especialmente durante el ejercicio. En pacientes con acromegalia, los trastornos del ritmo obedecerían a la fibrosis, la hipertrofia miofibrilar, y el desacoplamiento anatómico de las células miocárdicas, con conducción lenta y no homogénea del potencial de acción y riesgo aumentado de arritmias y de muerte súbita. Se refirió una incidencia aumentada de potenciales tardíos, en pacientes con acromegalia, respecto de la población general (56% y 6%, respectivamente, en un estudio). Los potenciales tardíos, es decir las señales de baja amplitud y alta frecuencia en la parte terminal del complejo QRS, son un factor predictivo de taquiarritmias ventriculares, y se asocian con riesgo aumentado de muerte súbita en el transcurso del año siguiente. La disincronía ventricular izquierda es la pérdida del pico contráctil simultáneo correspondiente a los segmentos cardíacos; este trastorno se vincula fuertemente con la hipertrofia ventricular izquierda. La disincronía ventricular izquierda se presenta, incluso, en ausencia de factores predictivos de riesgo cardiovascular, como la edad en el momento del diagnóstico, la duración de la enfermedad y la coexistencia de otras afecciones o complicaciones cardiovasculares. Por lo tanto, es posible que el trastorno obedezca a un efecto hormonal directo. El tratamiento con análogos de la somatostatina disminuye la incidencia de latidos ventriculares prematuros; asimismo, el tratamiento destinado a normalizar los valores del IGF-1 mejora la homeostasis cardiovascular, al modular la actividad del sistema nervioso autónomo cardíaco.

Miocardiopatía acromegálica
La acromegalia se asocia con una forma característica de miocardiopatía con hipertrofia biventricular y con compromiso del 80% del ventrículo izquierdo; en el 44% de los pacientes con enfermedad activa hay disfunción diastólica. La fibrosis intersticial, la necrosis miocárdica y la infiltración linfocitaria son otras anormalidades típicas de la miocardiopatía acromegálica. La hipertrofia miocárdica ocurre precozmente en el curso de la acromegalia y se agrava con la duración de la enfermedad activa. El crecimiento miocárdico es biventricular y concéntrico; si bien la prevalencia aumenta con la edad, puede ocurrir en pacientes jóvenes. La hipertrofia miocárdica puede observarse en pacientes sin comorbilidad, y es atribuible al efecto cardíaco directo del exceso de GH; sin embargo, otros factores, como la hipertensión arterial, el SAOS o la hiperglucemia, agravan aún más los trastornos cardíacos estructurales y funcionales. La miocardiopatía acromegálica progresa en tres fases, dependientes del tiempo de evolución de la enfermedad. La fase temprana, reversible, se caracteriza por hipertrofia con aumento del ritmo cardíaco y del volumen sistólico, y por disminución de las resistencias vasculares sistémicas, hallazgos que definen el síndrome hipercinético. Alrededor de dos tercios de los pacientes tienen hipertrofia biventricular concéntrica en esta fase de la enfermedad. La segunda fase se caracteriza por la disfunción diastólica subclínica, y el compromiso de la relajación miocárdica y del llenado ventricular. La última fase de la miocardiopatía se caracteriza por dilatación ventricular, disfunción sistólica en reposo y falla cardíaca con fracción de eyección disminuida. Esta fase, sin embargo, solo se observa en el 3% de los pacientes y solo en enfermos con acromegalia de evolución prolongada; el trastorno es irreversible, a pesar del tratamiento adecuado. Los índices de mortalidad al año y a los 5 años son del 25% y del 37.5%, respectivamente. La frecuencia de miocardiopatía acromegálica es más alta en pacientes mayores y en sujetos con mal control de la enfermedad, de modo que la edad y la exposición prolongada a niveles elevados de GH y de IGF-1 serían determinantes decisivos. El tratamiento farmacológico y quirúrgico destinado a normalizar los niveles de GH y de IGF-1 puede detener y revertir estos cambios, en particular en pacientes jóvenes, con diagnóstico y tratamiento tempranos.

Mortalidad de causa cardiovascular en la acromegalia
La acromegalia se asocia con aumento de la mortalidad por eventos cardiovasculares. En el siglo pasado, la mortalidad cardiovascular en pacientes con acromegalia era entre dos y tres veces más alta respecto de la de la población general; en cambio, en la actualidad, estos índices son considerablemente más bajos, en relación con los avances en el tratamiento de la acromegalia y de sus complicaciones. La enfermedad activa y la modalidad de terapia son factores cruciales, en términos de la evolución cardiovascular. En la actualidad, los tumores malignos son la principal causa de muerte en los enfermos con acromegalia; en cambio, la mortalidad por eventos cardiovasculares se ha reducido sustancialmente como consecuencia del tratamiento destinado al control de los niveles de GH y de IGF-1. Asimismo, la calidad de vida y la expectativa de vida han mejorado de manera considerable, aunque la incidencia y la mortalidad por cáncer se han incrementado.

Efectos cardiovasculares del tratamiento quirúrgico y farmacológico de la acromegalia
La normalización de las concentraciones de GH y de IGF-1 puede modificar la evolución de las anormalidades cardiovasculares de los pacientes con acromegalia. El tratamiento quirúrgico normaliza rápidamente las concentraciones hormonales y se asocia con reducción de la masa del ventrículo izquierdo, mejoría de la función diastólica, aumento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y reducción en la presión arterial sistólica y diastólica. El tratamiento médico con análogos de la somatostatina se asocia con reducción de la masa ventricular izquierda y con mejoría de la función diastólica y de la tolerancia al ejercicio. En algunos pacientes, el tratamiento también se acompaña de reducciones de la presión arterial diastólica, cuando se logra el control de la enfermedad. El tratamiento con pegvisomant, un antagonista de los receptores de GH, reduce la masa ventricular izquierda, mejora la función diastólica y sistólica, y disminuye el grosor de la capa íntima y media arterial, con mejoría de la función vascular. Se destaca, sin embargo, que las complicaciones cardiovasculares pueden persistir a pesar del control bioquímico adecuado. Por lo tanto, el abordaje de los pacientes con acromegalia debe ser integral y no limitarse a la corrección de los niveles de GH y de IGF-1. La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda el rastreo de la hipertensión arterial y de la enfermedad cardiovascular al momento del diagnóstico, el seguimiento longitudinal y el abordaje riguroso de las complicaciones individuales, de manera similar a lo recomendado en la población general.

Conclusión
La acromegalia es una enfermedad compleja y de difícil diagnóstico debido, en parte, a que los síntomas son inespecíficos; la aparición de comorbilidades es habitual debido al diagnóstico tardío. En pacientes con acromegalia hay compromiso de varios sistemas, pero especialmente del sistema cardiovascular, con riesgo aumentado de morbilidad y mortalidad y con reducción de la calidad y la expectativa de vida. El tratamiento precoz destinado a normalizar los niveles de GH y de IGF-1 puede ser muy favorable al impedir o revertir la comorbilidad y las complicaciones. No obstante, ciertas afecciones no son reversibles a pesar de un tratamiento adecuado, de modo que el rastreo y la prevención son fundamentales.