TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS PARA LOS SÍNTOMAS PSICÓTICOS EN LA DEMENCIA

Shanghai, China: Si bien todavía no se conoce el tratamiento óptimo para los síntomas psicóticos en pacientes con demencia, el uso de donepecilo, memantina y aripiprazol es más eficaz que el placebo, con un perfil adecuado de tolerabilidad.

Ageing Research Reviews 751-11, 2022

Autores:
Huang YY, Teng T, Yu JT

Institución/es participante/s en la investigación:
Fudan University

Título original:
Pharmacological Treatments for Psychotic Symptoms in Dementia: A Systematic Review with Pairwise and Network Meta-analysis

Título en castellano:
Tratamientos Farmacológicos para los Síntomas Psicóticos en la Demencia: Revisión Sistemática con Metanálisis Emparejado y Metanálisis en Red

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.49 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina Farmacéutica  Neurología  Atención Primaria  Emergentología  Farmacología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Interna  Salud Mental

Introducción
Los pacientes con demencia presentan, con frecuencia, delirio y alucinaciones; se estima que alrededor del 90% de los enfermos con demencia tiene trastornos del comportamiento o síntomas psiquiátricos, en algún momento en el curso de la enfermedad, y que aproximadamente el 30% presenta psicosis, cuyo tratamiento ha merecido, sin embargo, poca atención. La terapia farmacológica podría ser particularmente útil en los pacientes con psicosis peligrosa o con agitación, ya que podría reducir el estrés, el riesgo de violencia y la carga para las personas que los asisten. No obstante, no se dispone de pautas específicas para el abordaje de los enfermos con demencia y psicosis, y el tratamiento de pacientes con síntomas específicos sigue siendo un verdadero desafío clínico. Los estudios clínicos, controlados y aleatorizados analizaron los efectos de los inhibidores de la colinesterasa (ChEI, por su sigla en inglés), los antipsicóticos, los antidepresivos y los anticonvulsivos, pero la eficacia y la seguridad comparadas para cada una de estas opciones farmacológicas se conocen poco. Metanálisis emparejados publicados con anterioridad sobre pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) sugirieron que los antipsicóticos estarían asociados con un efecto leve. Incluso así, y a pesar del alerta para la prescripción de antipsicóticos en individuos con demencia (según los instructivos de las agencias de regulación), estos agentes se indican con frecuencia para el tratamiento de la psicosis en estos enfermos. En cambio, se recomienda la indicación o la optimización de la dosis de ChEI o de memantina, en paralelo con otras medidas, para los pacientes con síntomas neuropsiquiátricos (SNP). Se dispone de poca información para comparaciones directas en estudios clínicos controlados y aleatorizados, un fenómeno que indudablemente complica la toma de decisiones terapéuticas. Cabe mencionar, en este sentido, que los mecanismos fisiopatogénicos que participan en las alucinaciones y el delirio son diferentes, de modo que cada uno merecería abordajes específicos. El objetivo del presente metanálisis convencional emparejado y metanálisis en red, fue comparar y establecer el escalafón para las terapias farmacológicas que se utilizan en pacientes con demencia y síntomas psicóticos.

Métodos
Los artículos para la revisión sistemática y metanálisis en red, publicados hasta el 31 de agosto de 2020 en cualquier idioma, se identificaron mediante búsquedas en Medline, Cochrane Library, Embase y PubMed. Los estudios debían haber analizado los efectos de fármacos comúnmente utilizados en la práctica, como ChEI, memantina, antipsicóticos, antidepresivos y estabilizadores del estado de ánimo, aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos. Se incluyeron investigaciones realizadas en pacientes con cualquier tipo de demencia, sobre la base de criterios diagnósticos estándar, como los del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) o los del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA), realizados con 10 pacientes por grupo como mínimo y tratados durante más de 4 semanas; los SNP debían haberse analizado como criterios principales o secundarios de valoración, con subescalas específicas de instrumentos validados, como el Neuropsychiatric Inventory (NPI)-psychosis, la Behavioral Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD)-psychosis, la Brief psychiatric rating scale (BPRS) o la Neurobehavioral Rating Scale (NBRS). El criterio principal de valoración fue el cambio global de los síntomas psicóticos en pacientes con demencia, a juzgar por los puntajes de la subescala de psicosis del NPI, u otras escalas validadas y estandarizadas. La interrupción del tratamiento por efectos adversos o por cualquier motivo, y los cambios en los puntajes de delirio y de alucinaciones fueron criterios secundarios de valoración. Los componentes de cada medición de eficacia se analizaron en relación con los dos factores (delirio y alucinaciones), descriptos en el NPI o en la BEHAVE-AD. Cuando la psicosis de determinó con más de una escala de valoración, se aplicaron mediciones jerárquicas predefinidas basadas en las propiedades psicométricas, para lo cual se aplicó el siguiente orden de jerarquía: NPI psicosis > BEHAVE-AD psicosis > BPRS psicosis > NPI delirio > BEHAVE-AD delirio > NBRS psicosis. Se tuvieron en cuenta las características de los pacientes (edad, sexo, puntaje basal promedio en las escalas de síntomas psicóticos, criterios utilizados para el diagnóstico de la demencia y puntaje basal promedio del Mini Mental State Examination [MMSE]) y las características del estudio (duración del tratamiento, área de reclutamiento y patrocinador de la investigación). Los datos para los análisis se recogieron según las pautas del Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. El riesgo de sesgo se determinó con el método Cochrane. Se llevó a cabo un metanálisis convencional emparejado de efectos aleatorios, y un metanálisis en red con métodos bayesianos. Para las variables dicotómicas se estimaron las diferencias promedio estandarizadas (DPE) y los odds ratio (OR) con intervalos creíbles (ICr) del 95%.  Mediante el área bajo la curva del escalafón acumulado (surface under the cumulative ranking curve [SUCRA]) se estableció la posición para cada agente. La heterogeneidad para cada comparación emparejada se analizó con el estadístico I² y con el valor de p; en presencia de valores de I² > 50% se consideró heterogeneidad sustancial. La existencia de heterogeneidad estadística se determinó con el parámetro de magnitud τ2 y con el estadístico I² global. Se realizaron metanálisis de regresión para el criterio principal de valoración, con la finalidad de establecer las fuentes de la heterogeneidad en relación con diversas variables, entre ellas el tamaño de la muestra, la edad, el riesgo de sesgo, la duración del tratamiento, el puntaje del MMSE y el porcentaje de mujeres. Se efectuaron análisis de sensibilidad para el criterio principal de valoración, con la exclusión de estudios con muestras reducidas, con pacientes sin SNP significativos, con tratamiento prolongado, publicados antes de 2000, con riesgo alto de sesgo, con pacientes con formas mixtas de demencia y aquellos en los cuales más del 50% de los participantes recibían tratamientos concomitantes. Se utilizaron gráficos en embudo con ajuste por comparación para determinar los efectos de los trabajos a escala reducida. La evidencia generada para el criterio principal de valoración se evaluó con el Confidence In Network Meta-Analysis (CINeMA).

Resultados
Se identificaron 1151 artículos, 190 de los cuales se analizaron en una primera etapa; 156 fueron excluidos, de modo que 34 ensayos clínicos, controlados, aleatorizados y a doble ciego, con 10 415 pacientes, fueron aptos para el metanálisis, con comparación de 15 esquemas farmacológicos entre sí o respecto de placebo. Se evaluaron 7 estudios para la risperidona; 5 para el haloperidol, la memantina y la olanzapina; 4 para el aripiprazol, el donepecilo y la quetiapina, y 2 para la rivastigmina y la trazodona. Se encontraron estudios únicos para el citalopram, el valproato de sodio, la galantamina, la mirtazapina, la pimavanserina y la sertralina, por separado. Los pacientes tenían 78.8 años en promedio, y el porcentaje promedio de mujeres fue del 67%. En 9 estudios (26%) se analizaron pacientes con demencia leve a moderada, en 7 ensayos (21%) se evaluaron predominantemente sujetos con demencia moderada a grave, mientras que en el resto (53%) no se especificó la gravedad de la demencia. La mediana del seguimiento fue de 11 semanas (entre 5 y 96 semanas), y la mediana del número de pacientes, de 287 (entre 28 y 2033). El 65% de los estudios (22 de 34) fueron multicéntricos, y el 79% (n = 27) habían sido financiados por la industria farmacéutica o presentaron riesgo alto de sesgo de patrocinador. El 68% de los estudios (n = 23) abarcó sobre todo pacientes con EA, en tanto que en el resto se analizaron principalmente individuos con demencia vascular, demencia por cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal o demencia mixta. Diez estudios (29.4%) presentaron riesgo bajo de sesgo, 20 (58.8%) tuvieron riesgo moderado de sesgo y 4 (11.8%), riesgo alto de sesgo.   Resultados en el metanálisis emparejado El tratamiento con pimavanserina, haloperidol, memantina, aripiprazol, risperidona y galantamina fue estadísticamente más eficaz que el uso de placebo para el alivio de los síntomas globales psicóticos (DPE entre -0.30 y -0.10); el donepecilo y la risperidona fueron superiores al placebo, en términos de la reducción de la gravedad del delirio o las alucinaciones (Figura 1). En cambio, el tratamiento con rivastigmina, olanzapina, memantina y galantamina solo se asoció con ventajas significativas respecto del placebo, en relación con el abordaje del delirio, pero no de las alucinaciones. En cuanto a la tolerabilidad, la risperidona, la olanzapina, el valproato de sodio y la galantamina no se toleraron igual de bien que el placebo, con OR de entre 1.58 y 2.71; en términos de la aceptabilidad, la galantamina (OR de 1.57, ICr 95%: 1.25 a 1.97) no se aceptó igualmente bien respecto del placebo. Para la mayoría de los criterios de valoración se encontró heterogeneidad leve a moderada.   Resultados del metanálisis en red Para las estimaciones de los efectos sobre la totalidad de los síntomas psicóticos para el metanálisis en red, se analizaron 34 estudios con 10 174 pacientes y 16 esquemas de tratamiento (Figura 2). Cuatro de 15 fármacos (donepecilo, memantina, aripiprazol y risperidona) produjeron mejoras significativas sobre los síntomas psicóticos en general, en comparación con placebo; las DPE estuvieron entre -0.30 (ICr 95%: -0.50 a -0.12) para el donepecilo, y -0.16 (ICr 95%: -0.28 a -0.05) para la risperidona. El donepecilo, la memantina, el haloperidol, el aripiprazol y la risperidona fueron más eficaces que la quetiapina (DPE entre -0.36 y -0.22). El tratamiento con donepecilo, memantina y mirtazapina fue más eficaz que el uso de sertralina (DPE entre -0.47 y -0.36). Veintidós estudios, con 6517 pacientes y 14 tratamientos, se incluyeron en el metanálisis en red sobre el delirio, y 20 estudios con 6489 pacientes y 14 tratamientos se consideraron en el metanálisis en red sobre las alucinaciones. El donepecilo fue más eficaz que otros fármacos para el tratamiento de ambos cuadros. En relación con la tolerabilidad (27 ensayos clínicos controlados y aleatorizados, con 9211 pacientes y 16 tratamientos), la olanzapina (OR de 2.68, ICr 95%: 1.85 a 4.24), la galantamina (OR de 2.03, ICr 95%: 1.10 a 4.15) y la risperidona (OR de 1.50, ICr 95%: 1.06 a 2.26) fueron menos toleradas que el placebo. La olanzapina se asoció con un índice más alto de abandonos del tratamiento por efectos adversos, en comparación con la pimavanserina, el citalopram, el placebo, el donepecilo, la quetiapina, la memantina, y la risperidona, con OR de entre 1.85 y 4.76. En términos de la aceptabilidad (29 ensayos clínicos controlados y aleatorizados, con 9911 pacientes y 16 tratamientos), la galantamina causó más abandonos que la mirtazapina, el aripiprazol, el valproato de sodio, el citalopram, la memantina, la risperidona y el placebo (OR entre 1.70 y 3.31). La rivastigmina se asoció con más interrupciones de la terapia, respecto de la mirtazapina, el aripiprazol, el valproato de sodio, la memantina, la risperidona y el placebo (OR entre 2.13 y 3.29).   Metarregresión y análisis de sensibilidad Los análisis de metarregresión en red mostraron que la mayoría de los modificadores no afectaron, de manera significativa, la eficacia de las intervenciones. Sin embargo, en los estudios patrocinados se observó una reducción más importante de los puntajes en las escalas de psicosis. Para la mayoría de las comparaciones, los análisis de sensibilidad no modificaron de manera importante los efectos del tratamiento. En los análisis para el criterio principal de valoración con exclusión de los estudios con pacientes con demencia por cuerpos de Lewy, los resultados fueron esencialmente los mismos. La gran mayoría de los pacientes (más del 50%) recibía otros fármacos; luego de la revisión meticulosa, en 5 estudios se analizaron individuos con tratamientos concomitantes. En los análisis de sensibilidad, con exclusión de estos trabajos, las modificaciones de los resultados fueron escasas. El donepecilo, la memantina y la risperidona permanecieron superiores al placebo.   Valoración del sesgo Para la mayoría de las comparaciones se incluyeron variables como el puntaje basal del MMSE, la distribución por sexo y la duración del tratamiento en la valoración de la transitividad. No se encontraron indicios de incoherencia para la eficacia para los síntomas de psicosis en general (p = 0.2251) y para la tolerabilidad (p = 0.2012). La mediana de las varianzas de la heterogeneidad se estimó en 0.06 (ICr 95%: 0.01 a 0.27), en tanto que el valor de I² global para la eficacia fue del 8%. Las pruebas de incoherencia local indicaron que los porcentajes de bucles incoherentes fueron los esperados, en función de los datos empíricos (0 de 13 bucles de comparación para el criterio de eficacia para la totalidad de síntomas psicóticos, y 0 de 8 bucles para la variable de tolerabilidad). Los gráficos en embudo ajustados por comparación no sugirieron ningún tipo de sesgo. La calidad de la evidencia para la eficacia del tratamiento, según el CINeMA, fue muy baja para la mayoría de las comparaciones.

Conclusión
Los resultados de la presente revisión sistemática con metanálisis sugieren que el tratamiento con donepecilo, memantina, risperidona y aripiprazol es más eficaz que el uso de placebo para el alivio de los síntomas psicóticos, en pacientes con demencia; sin embargo, la relevancia clínica de estos efectos todavía no se ha determinado. El donepecilo, la memantina, el haloperidol, el aripiprazol y la risperidona fueron más eficaces que la quetiapina, en tanto que el donepecilo, la memantina y la mirtazapina superaron en eficacia a la sertralina. La información en conjunto sugiere, entonces, que el donepecilo, la memantina y el aripiprazol podrían representar opciones apropiadas para el tratamiento de los síntomas psicóticos, en pacientes con demencia. No obstante, todos los resultados deben ser interpretados en el contexto de las limitaciones inherentes a la metodología; aun así, por primera vez se aporta una nueva perspectiva para el abordaje de la psicosis en individuos con demencia.