EPILEPSIA, INSUFICIENCIA CARDÍACA Y ANTICONVULSIVOS

Copenhague, Dinamarca: El uso de ácido valproico se asocia con mayores tasas de mortalidad por causa cardíaca y por cualquier causa en pacientes mayores de 65 años con epilepsia e insuficiencia cardíaca.

Journal of Cardiac Failure 28(4):630-638, 2022

Autores:
Liang D, Gardella E, Sessa M

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Copenhagen

Título original:
The Relationship Between Valproate and Lamotrigine/Levetiracetam Use and Prognosis in Patients With Epilepsy and Heart Failure: A Danish Register-Based Study

Título en castellano:
Relación entre el Uso de Ácido Valproico y de Lamotrigina/Levetiracetam con el Pronóstico de Pacientes con Epilepsia e Insuficiencia Cardíaca: Estudio Danés Basado en Registros Poblacionales

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.55 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Neurología  Atención Primaria  Farmacología

Introducción y objetivos
Las enfermedades cardiovasculares (ECV), incluido el accidente cerebrovascular (ACV), son la causa de alrededor del 50% de las epilepsias de inicio tardío en personas mayores de 65 años. La coexistencia de estas enfermedades representa un complejo escenario clínico, dado que los antiepilépticos tienen efectos cardiovasculares negativos, incluidos isquemia miocárdica y alteraciones de la conducción auriculoventricular, que pueden llevar a la insuficiencia cardíaca (IC). La lamotrigina, el levetiracetam y el ácido valproico son los fármacos habitualmente utilizados en este contexto, muchas veces en forma de tratamientos personalizados que evalúan las respuestas individuales y las interacciones farmacológicas. El ácido valproico está contraindicado en individuos con trastornos del ciclo de la urea, con disfunción pancreática o hepática, con porfirias, o con consumo simultáneo de carbapenémicos o de mefloquina. El levetiracetam está contraindicado en pacientes con pancitopenia o con ideación suicida, mientras que la lamotrigina lo está en personas con antecedentes de síndrome de Stevens-Johnson o de reacciones a fármacos, con eosinofilia o con síntomas sistémicos. Los perfiles farmacodinámicos de los tres antiepilépticos son diferentes. La lamotrigina tiene alta selectividad por los canales de sodio y de calcio, estabiliza la membrana de la neurona presináptica y reduce la liberación de glutamato. El levetiracetam inhibe los canales de Ca⁺⁺ tipo N, modula la exocitosis de neurotransmisores y reduce la liberación de Ca⁺⁺ de los depósitos intraneuronales. El mecanismo anticonvulsivo del ácido valproico incluye la modulación del GABA, el bloqueo de los canales iónicos dependientes del voltaje y la inhibición de la histona desacetilasa. Estos diferentes perfiles farmacodinámicos determinan distintos grados de seguridad cardiovascular. El levetiracetam es el fármaco con menor cantidad de efectos cardíacos, la lamotrigina modula la conducción cardíaca, el ácido valproico se ha asociado con IC. El objetivo de este estudio fue comparar el riesgo de mortalidad por cualquier causa y el riesgo de mortalidad por IC en pacientes con epilepsia e IC tratados con ácido valproico, frente a los tratados con levetiracetam/lamotrigina.

Pacientes y métodos
Se trató de un estudio de cohortes basado en datos obtenidos de registros administrativos gubernamentales daneses, entre 1996 y 2018. Las bases de datos usadas permiten rastrear información a nivel individual. Los registros utilizados fueron el Registro Danés de Ingresos Familiares, el Registro Nacional de Pacientes, el Registro de Medicamentos Recetados, el Registro Danés de Causas de Muerte, el Registro Civil de Dinamarca y el Registro Danés de Educación. La población estudiada incluyó a todos los ciudadanos daneses mayores de 65 años con IC y epilepsia, quienes iniciaron su medicación anticonvulsiva (levetiracetam, lamotrigina, ácido valproico) durante el estudio. El diagnóstico de IC fue hecho por los criterios ICD10 (código I50), al igual que el de epilepsia (código G40). La población de estudio fue dividida en dos cohortes: pacientes con lamotrigina/levetiracetam y pacientes con ácido valproico. Los criterios de valoración fueron la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad específica por IC. El período de seguimiento fue de 365 días a partir de la fecha de incorporación al protocolo. Los criterios para censura estadística fueron alcanzar el criterio de valoración, terminación del período de seguimiento, muerte o emigración permanente. Las características clínicas basales y las características demográficas consideradas como potenciales factores de confusión fueron comparadas entre las cohortes; las diferencias en las variables continuas son reportadas como medias y error estándar, y como medianas con rango intercuartílico (RIC) en caso de variables continuas con distribución no paramétrica. Se informa la tasa de incidencia y el cociente de riesgo instantáneo (HR). Fue utilizado un modelo de regresión de Cox para ajustar los HR antes de las comparaciones. Las pruebas de riesgo instantáneo proporcional fueron utilizadas para evaluar la presunción de proporcionalidad. El riesgo instantáneo acumulativo fue comparado con gráficos homogeneizados y con la prueba de Gray. La inferencia condicional fue utilizada para investigar las interacciones no lineales entre covariables. Todos los análisis estadísticos fueron hechos con la premisa de la intención de tratar. El cumplimiento terapéutico a la medicación anticonvulsiva fue evaluado con un programa específico (CMA5 - Adhere®). Fueron llevados a cabo análisis de sensibilidad para comprobar la consistencia de los resultados.

Resultados
En total, 1345 pacientes fueron incluidos en el estudio; el 72.3% tenía antecedentes de ACV o de factores de riesgo cardiovascular (hipertensión: 56.1%; enfermedad coronaria: 42.9%; infarto de miocardio: 23.1%; dislipidemia: 29.4%; fibrilación auricular: 48.4%). Entre otras entidades asociadas con la epilepsia, el 11.9% tenía demencia, menos del 5% tenía trastornos hepáticos y el 12.6% tenia trastornos renales crónicos. Los pacientes que recibieron ácido valproico tuvieron el diagnóstico de IC una mediana de 3.53 años (RIC: 1.13 a 7.73) antes del comienzo del estudio, mientras que los pacientes que recibieron lamotrigina/levetiracetam lo tuvieron una mediana de 4.06 años (RIC: 1.23 a 8.36). Los pacientes con ácido valproico tuvieron una edad significativamente mayor que los pacientes con lamotrigina/levetiracetam (77.9 años frente a 76.5 años, p = 0.002). La relación hombres:mujeres fue similar en ambas cohortes. Un total de 548 pacientes (ácido valproico: 274; lamotrigina/levetiracetam 274) fueron incluidos en un análisis de grupos homogeneizados. El cumplimiento terapéutico fue de 100% en ambas cohortes. Las siete principales causas de muerte fueron: ACV (16%), IC (12%), neumonía (9%), insuficiencia respiratoria (8%), cardiopatía isquémica (5%), ECV no especificada (3%) y paro cardíaco (2%). Durante el año de seguimiento, los pacientes con ácido valproico tuvieron un HR acumulativo para IC y para mortalidad por cualquier causa significativamente mayor al de los pacientes con lamotrigina/levetiracetam (HR ajustado de IC = 2.39; [intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.02 a 5.60; HR ajustado de mortalidad por cualquier causa = 1.37; IC 95%: 1.01 a 1.85). En el primer análisis de sensibilidad realizado en la cohorte homogeneizada, los resultados fueron consistentes con los de la cohorte completa para la mortalidad por cualquier causa. En el segundo análisis de sensibilidad, el riesgo de mortalidad por cualquier causa al año fue 29% (IC 95%: 25% a 33%) para el grupo ácido valproico, y 22% (IC 95%: 18% a 26%) para el grupo lamotrigina/levetiracetam. El riesgo de mortalidad por IC fue 5% (IC 95%: 3% a 7%) para el grupo ácido valproico, y 2% (IC 95%: 1% a 4%) para el grupo lamotrigina/levetiracetam.

Discusión y conclusiones
Los mayores de 65 años constituyen una población en continuo aumento, lo que hace a este grupo relevante desde la perspectiva de la salud pública. La combinación de epilepsia y comorbilidad cardiovascular es común en las personas de edad avanzada. En este estudio, los autores señalan que el 72.3% de los pacientes tenía antecedentes de ACV, un reconocido factor de riesgo de epilepsia en pacientes mayores de 65 años. Se sabe que los factores concurrentes de riesgo cardiovascular (como la IC) están asociados con mayor prevalencia de ACV. Los autores observaron también que los pacientes medicados con ácido valproico tenían mayor riesgo de mortalidad por IC y de mortalidad por cualquier causa en comparación con los que recibían lamotrigina/levetiracetam. Los resultados se mantuvieron consistentes en los análisis de sensibilidad para la mortalidad por cualquier causa, aunque la cantidad de pacientes fue demasiado pequeña para sacar conclusiones similares para la mortalidad por IC. Los efectos cardiovasculares de los anticonvulsivos pudieron haber contribuido a la morbimortalidad de estos pacientes. Se sabe que el uso de ácido valproico está asociado con regulación hacia el incremento de la hormona antidiurética, lo que produce aumento de la angiotensina-2, un biomarcador clave en la IC. El ácido valproico, además, induce alteraciones de la conducción cardíaca, que llevan a hipotensión y a isquemia miocárdica. La reducción del riesgo de mortalidad por IC observada en el grupo con lamotrigina/levetiracetam, por otro lado, es atribuida a los menores efectos cardiovasculares de estos fármacos. Los autores mencionan algunas limitaciones del estudio: se trató de un estudio de observación, con las limitaciones propias de esta metodología; no se realizó caracterización del tipo de convulsiones, y no pudieron excluirse factores de confusión residuales. La elección del anticonvulsivo puede influir en el pronóstico de los pacientes mayores de 65 años con epilepsia y con IC como enfermedad concurrente. En estos casos, el tratamiento de la epilepsia con ácido valproico está asociado con riesgo aumentado de mortalidad por IC y de mortalidad por cualquier causa, frente al tratamiento con lamotrigina/levetiracetam.