EFICACIA DE DIVERSOS ESQUEMAS TERAPÉUTICOS PARA EL DOLOR DE LA NEUROPATÍA PERIFÉRICA DIABÉTICA

Sheffield, Reino Unido: Las tres secuencias terapéuticas analizadas y las tres monoterapias se asocian con alivio similar del dolor, en pacientes con neuropatía periférica diabética. Los hallazgos seguramente afectarán las recomendaciones de las guías futuras.

The Lancet 400(10353):680-690, 2022

Autores:
Tesfaye S, Sloan G, Selvarajah D

Institución/es participante/s en la investigación:
Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust

Título original:
Comparison of Amitriptyline Supplemented with Pregabalin, Pregabalin Supplemented with Amitriptyline, and Duloxetine Supplemented with Pregabalin for the Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathic pain (OPTION-DM): A Multicentre,

Título en castellano:
Comparación de Amitriptilina con el Agregado de Pregabalina, Pregabalina con el Agregado de Amitriptilina, y Duloxetina con el Agregado de Pregabalina para el Tratamiento del Dolor de la Neuropatía Periférica Diabética (OPTION-DM):Estudio Multicéntrico, a Doble Ciego, Aleatorizado y Cruzado

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.86 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Diabetología  Neurología  Atención Primaria  Educación Médica  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Medicina del Dolor  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
Alrededor del 50% de los pacientes con diabetes tienen neuropatía periférica en el curso de la enfermedad y casi la mitad de ellos refieren dolor neuropático. El dolor neuropático, moderado a grave en el 70% de los casos, se asocia con insomnio, deterioro de la calidad de vida, trastornos del estado de ánimo y costos significativos para los sistemas de salud. La hiperglucemia crónica y la presencia de factores de riesgo cardiovascular aumentarían el riesgo de dolor neuropático periférico asociado con la diabetes (DNPD). La amitriptilina, la duloxetina, la pregabalina y el gabapentín son los fármacos de primera línea para el tratamiento del DNPD. Para cada uno de estos agentes se dispone de evidencia firme para la eficacia, en función de revisiones Cochrane y metanálisis; sin embargo, las monoterapias se asocian con mejoras del dolor en 50% en menos de la mitad de los enfermos, y se suelen acompañar de efectos adversos de consideración, que limitan las dosis. Todavía no se dispone de directrices firmes en términos de la mejor monoterapia o la mejor terapia combinada, en los pacientes con alivio subóptimo del dolor en el contexto del uso de un único agente. En el estudio COMBO-DN, la combinación con dosis estándar de duloxetina y pregabalina ejerció eficacia similar a la monoterapia con cada uno de los agentes en sus dosis máximas. Asimismo, las combinaciones de antidepresivos tricíclicos y gabapentinoides fueron más eficaces que las respectivas monoterapias. No obstante, los estudios previos incluyeron muestras reducidas de pacientes, seguidos durante períodos breves, de modo que las guías vigentes no establecen pautas específicas para los tratamientos combinados. Por lo tanto, el objetivo del estudio OPTION-DM fue determinar los esquemas terapéuticos más eficaces y más beneficiosos para el alivio del DNPD.  

Pacientes y métodos
El OPTION-DM fue una investigación multicéntrica, aleatorizada, a doble ciego, estratificada por centro y de múltiples períodos cruzados de terapia, con pacientes con DNPD asistidos en 13 centros de atención primaria y secundaria del Reino Unido. Se analizaron pacientes de 18 años o más, con diabetes según los criterios de la Organización Mundial de la Salud, polineuropatía simétrica distal, confirmada por el modified Toronto Clinical Neuropathy Score (≥ 5 puntos),y dolor neuropático diario, confirmado por el cuestionario Douleur Neuropathique 4 (≥ 4 puntos) durante por lo menos 3 meses. Los pacientes debían referir dolor diario con intensidad promedio de por lo menos 4 puntos en la escala numérica de dolor (END) en los 7 días previos, función hepática y renal normal, y control estable de la glucosa en los 3 meses previos (concentración de hemoglobina glucosilada de 12% o menos). En el estudio OPTION-DM se evaluaron tres secuencias de terapia, administradas durante 16 semanas cada una: amitriptilina con el agregado de pregabalina (A-P), pregabalina con el agregado de amitriptilina (P-A) y duloxetina con el agregado de pregabalina (D-P). Los participantes fueron asignados de manera aleatoria (1:1:1:1:1:1) a recibir 1 de 6 secuencias de terapia al cabo de 50 semanas: A-P seguida de D-P seguida de P-A; A-P seguida de P-A seguida de D-P; D-P seguida de A-P seguida de P-A; D-P seguida de P-A seguida de A-P; P-A seguida de A-P,seguida de D-P; y P-A seguida de D-P seguida de A-P. Cada estrategia de tratamiento abarcó dos fases, cada una de ellas con un período inicial de ajuste de dosis de dos semanas. En la primera fase de terapia, los enfermos recibieron monoterapia durante 6 semanas; en el momento del control de la sexta semana, los pacientes con respuesta al tratamiento se definieron como aquellos que presentaron dolor leve (≤ 3 puntos en promedio en 7 días en la END), en tanto que aquellos con más de 3 puntos se consideraron pacientes sin respuesta. Los sujetos con respuesta permanecieron con el mismo esquema de tratamiento, mientras que en los enfermos sin respuesta se agregó el segundo fármaco, durante otras 10 semanas. Las dosis de las monoterapias y de las terapias combinadas se aumentaron hasta la dosis máxima tolerada, o hasta la aparición de 3 puntos o menos en la END, es decir con alivio satisfactorio del síntoma. Cuando el primer esquema se interrumpió por efectos adversos, los pacientes comenzaron la terapia con el segundo agente hasta el final de la fase. Cada esquema de terapia estuvo separado del siguiente por un período sin tratamiento de 1 a 2 semanas. La amitriptilina, la duloxetina y la pregabalina se indicaron en dosis crecientes de hasta 75 mg por día, 120 mg por día y 600 mg por día, respectivamente, en pacientes con tasa de filtrado glomerular (TFG) de 60 ml/min/1.73 m² o más alto. En pacientes con TFG de entre 30 y 59 ml/min/1.73 m², la dosis máxima de pregabalina fue de 300 mg por día. Los pacientes registraron el dolor en planillas diarias; el criterio principal de valoración fue la diferencia en el puntaje promedio de dolor en los 7 días previos en la END, entre las secuencias de terapia. Las diferencias en el puntaje de dolor para cada monoterapia, la calidad de vida valorada con el RAND 36-item short-form survey (SF-36), los puntajes de la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), el porcentaje de pacientes con reducción del dolor en 30% y 50% respecto de los valores basales, los puntajes en el Brief Pain Inventory-Modified Short Form (BPI-MSF), el puntaje del Insomnia Severity Index (ISI), el puntaje total y en las 5 secciones del Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI), la tolerabilidad y los puntajes del Patient’s Global Impression of Change (PGIC) fueron criterios secundarios de valoración. Los análisis estadísticos se realizaron en la población con intención de tratamiento; el criterio principal de valoración y las variables continuas se analizaron con modelos lineales mixtos. Se incluyeron análisis por subgrupos, según las características basales de los pacientes.

Resultados
El reclutamiento tuvo lugar entre el 14 de noviembre de 2017 y el 29 de julio de 2019; el seguimiento se mantuvo hasta el 24 de julio de 2020. Un total de 252 pacientes fueron evaluados inicialmente, 140 fueron asignados de manera aleatoria a las 6 secuencias de tratamiento, y 130 se incluyeron en los análisis. La edad promedio de los enfermos fue de 61.8 años. Se observaron mejoras en la END para 7 días en la semana 16, con todas las secuencias de tratamiento, sin diferencias significativas entre ellas. Los puntajes de dolor disminuyeron de 6.6 en promedio al inicio a 3.3 en la semana 16 con todas las secuencias de terapia, aunque con valores ligeramente más altos en los análisis con arrastre según la última observación y con imputación múltiple. La diferencia promedio fue de -0.1 (intervalo de confianza del 98.3% [IC 98.3%]: -0.5 a 0.3) para D-P, respecto de A-P; de -0.1 (IC 98.3%: -0.5 a 0.3) para P-A respecto de A-P, y de 0 (IC 98.3%: -0.4 a 0.4) para P-A, respecto de D-P. Los resultados fueron similares en los análisis con distintos abordajes de los datos faltantes. Los puntajes de dolor también fueron similares en la semana 6, y en todas las secuencias terapéuticas. La dosis máximas toleradas por día y el número y porcentaje de pacientes que toleraron las dosis máximas en la semanas 6 fueron de 56 mg (53 [51%]) para la amitriptilina, 76 mg (46 [46%]) para la duloxetina y 397 mg (59 [55%]) para la pregabalina. Para los pacientes que recibieron tratamientos combinados, la dosis máxima diaria tolerada y el número (porcentaje) de pacientes con la dosis máxima del segundo fármaco en la semana 16 fueron de 347 mg (21 [47%]) para A-P, 405 mg (23 [55%]) para D-P y 52 mg (22 [47%]) para P-A. La reducción promedio del dolor fue de 2.6 puntos con las monoterapias (n = 299; p < 0.0001) en la semana 6, y de 3.4 en la semana 16 (n = 265; p < 0.0001). Los pacientes que comenzaron tratamiento combinado tuvieron una reducción adicional de 1 punto (p < 0.0001) entre las semanas 6 y 16, mientras que los que se mantuvieron con monoterapia presentaron una reducción promedio del dolor de 0.2 puntos (p = 0.085). Globalmente, 106 (35%) pacientes respondieron a la monoterapia en las dosis máximas toleradas, con 3 puntos o menos en la END, en tanto que 120 (40%) alcanzaron una reducción del 50%, respecto de los valores basales. En las siguientes 10 semanas de tratamiento, la terapia combinada se asoció con 37 (19%) pacientes más con 3 puntos o menos en la END, y con 23 (14%) individuos más con alivio del dolor en un 50%. Todas las secuencias de tratamiento se asociaron con mejoras similares de los puntajes del SF-36, la HADS, el ISI y el BPI-MSF, con solo algunas diferencias. Por ejemplo, la secuencia D-P se relacionó con puntajes más bajos en el dominio de limitación por rol en relación con la salud física, en comparación con las secuencias P-A y A-P en la semana 6, aunque no en la semana 16, y con puntajes más altos de insomnio en el ISI, respecto de la secuencia A-P, en la semana 6 y en la semana 16. En el PGIC, porcentajes similares de pacientes refirieron mejoría importante o mejoría muy importante del dolor (44% para A-P, 43% para D-P y 49% para P-A, p = 0.70). Al final del estudio (semana 50), la secuencia preferida fue la de P-A (43%), seguida de la de D-P (33%) y de la de A-P (24%; p = 0.27). En los análisis por subgrupos de pacientes, los sujetos con mayor angustia emocional al inicio presentaron mejoras más importantes en los puntajes de dolor en respuesta a la secuencia de tratamiento P-A y D-P, en comparación con A-P. Un total de 58 pacientes presentaron dolor profundo, 45 tuvieron dolor puntual y 24 presentaron dolor provocado. No se observaron diferencias significativas en las mejoras del dolor entre las secuencias de tratamiento, en relación con el fenotipo de dolor. Los mareos fueron más comunes con la secuencia P-A (p = 0.036), las náuseas fueron más frecuentes con la secuencia D-P (p = 0.0011), en tanto que la sequedad de boca fue más común con la secuencia A-P (p = 0.0003). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de efectos adversos graves. En general, las dosis máximas de los fármacos se toleraron bien, con pocas interrupciones atribuibles a efectos adversos causados por el tratamiento (3 [7%] de 45 con A-P, 4 [10%] de 42 con D-P y 5 [11%] de 47 con P-A; p = 0.88). La mayoría de las interrupciones se observaron durante las fases de monoterapia; la secuencia P-A se asoció con los índices más bajos de interrupciones del tratamiento (5 [5%] de 107), en comparación con A-P (11 [11%] de 104) y con D-P (17 [17%] de 100; p = 0.031).  

Conclusión
Los resultados del presente estudio indican que las tres secuencias de tratamiento y las monoterapias evaluadas se asocian con eficacia similar. Las terapias combinadas se toleraron bien y provocaron mejoras importantes del dolor, en pacientes con alivio subóptimo del síntoma en el contexto del tratamiento con un único fármaco.