USOS DE LA COMBINACIÓN DE CORTICOIDE/FORMOTEROL EN EL ASMA

Wellington, Nueva Zelanda: En adolescentes y adultos con asma, la administración de corticoide inhalado/formoterol como tratamiento de rescate reduce el riesgo de exacerbaciones graves, en comparación con los agonistas beta-2 de acción corta.

Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 11(3):762-772, 2023

Autores:
Beasley R, Bruce P, Hatter L

Institución/es participante/s en la investigación:
Medical Research Institute of New Zealand

Título original:
The ICS/Formoterol Reliever Therapy Regimen in Asthma: A Review

Título en castellano:
Tratamiento de Rescate con Corticoide Inhalado/Formoterol en el Asma: Una Revisión

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.41 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Neumonología  Atención Primaria  Educación Médica  Medicina Interna

Introducción y objetivos
  La Iniciativa Global para el Asma (GINA, por su sigla en inglés) indica en sus recomendaciones que la combinación corticoide inhalado/formoterol (C/F), en bajas dosis, es preferible a los agonistas beta-2 de acción corta (ABAC) para el tratamiento de rescate en adolescentes y adultos con asma de distinta gravedad. La recomendación representa un cambio fundamental en el tratamiento del asma en las últimas décadas. En este comentario, los autores revisan los fundamentos sobre los que se apoyó la recomendación de la GINA, las limitaciones de la evidencia, los temas relevantes a la implementación práctica y la nueva evidencia sobre la combinación corticoides/salbutamol.

Fundamentos
  La justificación de la investigación de la combinación C/F está basada en los riesgos del tratamiento de rescate con ABAC y en los potenciales beneficios de la administración concurrente de un corticoide inhalado. La investigación de los últimos 70 años ha mostrado que el uso prolongado de ABAC puede llevar a un agravamiento del asma. Durante el ataque de asma aguda, el uso de ABAC puede retrasar la consulta médica, inducir cardiotoxicidad en un paciente hipóxico y aumentar la morbimortalidad. Si bien el salbutamol y la terbutalina son ABAC con buen perfil de seguridad, la investigación en los últimos años ha estado dirigida a encontrar alternativas terapéuticas efectivas y más seguras.  Las bases conceptuales para combinar el formoterol con un corticoide incluyen: (i) el mantenimiento con corticoides inhalados es efectivo para reducir las exacerbaciones graves del asma, pero la adhesión terapéutica de los pacientes al tratamiento prolongado es baja; (ii) el agregado de corticoides en dosis antiinflamatorias al broncodilatador asegura la administración de aquel durante al menos los períodos en que es utilizado el broncodilatador como tratamiento de rescate; (iii) los estudios han mostrado que la combinación C/F reduce el óxido nítrico exhalado, lo que indica reducción de la inflamación de la vía aérea. Estos resultados se obtienen con la administración de 100 mg diarios de budesonide.

Efectividad y seguridad
  Varios estudios controlados y aleatorizados (ECA) han brindado evidencia de nivel 1 de que, en adolescentes y adultos con asma, la administración de C/F como tratamiento de rescate reduce el riesgo de exacerbaciones graves en comparación con los ABAC, en un amplio espectro de gravedad del asma, y con el mismo tratamiento de base. En un metanálisis en red, el régimen Single ICS/formoterol Maintenance and Reliever Therapy (SMART), en dosis bajas y medias, mostró mejores resultados frente a broncodilatadores de acción prolongada en dosis medias y altas y frente a ABAC. Aparte de los mejores resultados con respecto a la prevención de exacerbaciones graves, no hay otra ventaja clínica de la combinación C/F frente a los ABAC (control de síntomas, función pulmonar, etcétera). Aunque la evidencia es fuerte en adolescentes y adultos, no es concluyente en pacientes asmáticos menores de 12 años, si bien los datos preliminares disponibles indican la efectividad y la seguridad del régimen SMART. Los expertos se han preguntado si existe un perfil clínico específico de pacientes asmáticos que indique la probabilidad de respuesta (o de ausencia de ella) al tratamiento con C/F. Los datos disponibles no indican ninguna modificación del efecto sobre el riesgo de exacerbaciones graves con una amplia gama de características, tales como edad, sexo, etnia, tabaquismo, antecedentes de exacerbaciones, uso crónico de ABAC, grado de control del asma, función pulmonar, eosinofilia y producción de óxido nítrico. La muerte debida directamente a una crisis asmática es muy infrecuente. Se considera, sin embargo, que el uso excesivo de ABAC durante una exacerbación del asma retrasa la consulta médica, lo que representa un factor que contribuye al riesgo de mortalidad. En un estudio diseñado específicamente para analizar este desenlace, el número de días de uso intensivo de broncodilatadores fue 50% menor con el régimen SMART, frente al régimen con ABAC. Por otro lado, si bien el régimen SMART lleva a mayor exposición a los corticoides inhalados que el régimen con ABAC (944 mg/día de budesonida inhalada, frente a 684 mg/día), se asocia con menor exposición a los corticoides sistémicos, por presentar menos exacerbaciones graves. En el asma leve, en cambio, la exposición a corticoides inhalados es entre 42% y 83% menor en los pacientes con C/F, aunque este grupo tiene un riesgo 21% menor de exacerbación grave, lo que sugiere que el momento de administración del C/F a demanda tiene más importancia que la dosis total de los fármacos.

Generalizabilidad de los resultados
  Con respecto a la generalizabilidad de los resultados, los autores indican lo siguiente: 1.     La mayoría de los estudios utilizó C/F mediante un inhalador de polvo seco; un ECA usó un inhalador dosificador presurizado (MDI, por su sigla en inglés); los resultados fueron similares. 2.     La adhesión terapéutica en los ECA (56% a 79%) es mayor que en la práctica clínica (15% a 54%), tanto con la combinación C/F como con los ABAC. La mayor tasa de adhesión terapéutica se asocia con menor riesgo de exacerbaciones. Es probable que en la práctica del mundo real, la diferencia a favor de C/F sea aún mayor que la informada. 3.     Los criterios de escalamiento del tratamiento o de desescalamiento no fueron homogéneos en todos los ECA, lo que limita la generalizabilidad. 4.     La respuesta a los broncodilatadores, la presencia o ausencia de tabaquismo y la intensidad del tratamiento broncodilatador de base como criterios de inclusión o de exclusión en los estudios, pueden haber producido resultados no completamente generalizables a la población global de pacientes en la práctica clínica.

Consideraciones sobre el uso en la práctica clínica
  El principal estudio que comparó la efectividad relativa de la dosis baja y de la dosis media del régimen SMART estableció una relación dosis-respuesta para el riesgo de exacerbación asmática. La recomendación es de dosis baja para el nivel GINA 3 y de dosis media para el nivel GINA 4. La dosis de budesonide de 400 mg/día provee 80% del beneficio máximo esperable. La recomendación de la dosis baja de C/F como primer paso en el tratamiento de rescate de la crisis asmática no implica que el clínico no deba considerar situaciones especiales que pueden requerir otro tratamiento inicial o el mantenimiento del tratamiento previo, si este mostró resultados aceptables. Estas situaciones especiales incluyen rechazo del paciente al nuevo tratamiento, dificultad para dominar la técnica requerida para la administración de C/F, falta de disponibilidad del fármaco, restricciones económicas para utilizarlo, entre otras. La evidencia disponible surge de investigaciones que utilizaron la combinación budesonida/formoterol y beclometasona/fenoterol. Otros corticoides inhalados y otros broncodilatadores no han sido aún adecuadamente estudiados. Si bien la terminología se refiere a tratamiento de rescate con C/F, la combinación puede también ser utilizada como profilaxis (por ej., antes de la actividad en el asma inducida por el ejercicio). Los estudios han mostrado una alta aceptación de los pacientes con el régimen con C/F, especialmente por la simplicidad de su administración. Las recomendaciones actuales indican algoritmos simples para escalar la intensidad del tratamiento hasta obtener el resultado deseado (control del asma y disminución de las exacerbaciones), y para después desescalarlo. Los autores indican que, en su país (Nueva Zelanda), se recomienda un máximo de 8 inhalaciones/día (12 inhalaciones/día pueden usarse transitoriamente). Hay escasez de datos para el uso de C/F en menores de 12 años, en embarazadas y en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Conclusiones
Los datos surgidos de la bibliografía muestran que la combinación de C/F tiene mayor efectividad y seguridad frente al tratamiento de rescate con ABAC en adolescentes y adultos, en todo el rango de gravedad del asma.