PAPEL DEL NÚCLEO AMIGDALINO EN LA ANSIEDAD Y EN LA DEPRESIÓN

Nanchang, China: Las investigaciones actuales señalan la importancia de los cambios funcionales y estructurales que ocurren en el núcleo amigdalino como respuesta a la neuroinflamación producida por el estrés, un factor crítico en la fisiopatología de la ansiedad y de la depresión.

International Journal of Molecular Sciences 23(19):1-20, 2022

Autores:
Hu P, Lu Y, Pan BX

Institución/es participante/s en la investigación:
Nanchang University

Título original:
New Insights into the Pivotal Role of the Amygdala in Inflammation-Related Depression and Anxiety Disorder

Título en castellano:
Nuevas Perspectivas sobre el Papel Central del Núcleo Amigdalino en el Trastorno Depresivo y en el Trastorno de Ansiedad Relacionados con la Inflamación

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.91 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Neurología  Salud Mental  Anatomía Patológica  Bioquímica  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Inmunología

Introducción y objetivos
El trastorno depresivo (TD) y el trastorno de ansiedad (TA) son las enfermedades mentales más comunes en todo el mundo y afectan a cientos de millones de personas. La coexistencia de ambos trastornos es frecuente; se calcula que el 74% de los pacientes con TD tiene síntomas de ansiedad, y que el 61% de aquellos con TA presenta síntomas depresivos. Se acepta que la exposición al estrés es un factor central que contribuye a la aparición de trastornos psicológicos y neuropsiquiátricos. La pandemia de COVID-19 llevó a un incremento pronunciado en la incidencia de trastornos mentales. La disfunción del sistema de neurotransmisión monoaminérgica producida por el estrés (hipótesis de las monoaminas), ha sido la hipótesis prevalente en la fisiopatología de la depresión. Los antidepresivos desarrollados según esta hipótesis han prevalecido en los últimos 70 años; estos fármacos actúan aumentando la concentración de monoaminas (serotonina, noradrenalina, entre otras) en el cerebro. Los problemas más importantes de los antidepresivos monoaminérgicos son que requieren varias semanas o meses para ejercer su efecto beneficioso, y que el 30% de los pacientes no muestra respuesta, lo que sugiere otros mecanismos fisiopatológicos. En años recientes, la investigación ha mostrado el papel principal de la neuroinflamación cerebral asociada con el estrés. La evidencia incluye: (i) la administración de inductores inflamatorios (lipopolisacáridos, interleuquina [IL]-1beta, factor de necrosis tumoral [TNF], citoquinas) genera comportamiento depresivo en roedores; (ii) varios marcadores inflamatorios (IL-1beta, IL-6, proteína C-reactiva, receptor tipo toll [TLR] 3, TLR4) están aumentados en los pacientes con TA y TD; (iii) la prevalencia de trastornos mentales en individuos con enfermedades autoinmunitarias es mayor; aquellos con afecciones inflamatorias crónicas (artritis reumatoidea, esclerosis múltiple) tienen con frecuencia síntomas depresivos; (iv) el tratamiento con citoquinas o con interferón gamma produce síntomas depresivos (anorexia, insomnio, ansiedad), mientras que los antiinflamatorios mejoran la depresión. La evidencia reunida en las últimas décadas muestra que la inflamación induce trastornos psicológicos y neuropatológicos por su influencia sobre la excitabilidad neuronal, la liberación de neurotransmisores y la expresión de receptores y transportadores, por medio de hormonas periféricas y de respuestas autonómicas. Estudios en animales y en seres humanos han revelado que el núcleo amigdalino, el hipocampo ventral y la corteza prefrontal medial (CPFM) están involucrados en la regulación conductual, la ansiedad y la depresión. El núcleo amigdalino, localizado en el lóbulo temporal, es considerado el centro de conexión entre los estímulos emocionales y las respuestas conductuales. La actividad del núcleo amigdalino se incrementa en pacientes con estrés o con trastornos del estado de ánimo. En esta revisión, los autores resumen los mecanismos de la inflamación inducida por el estrés (inflamación periférica e inflamación central), los efectos funcionales de la inflamación en el núcleo amigdalino y las líneas de investigación para el futuro.

Estrés y respuesta inflamatoria
La homeostasis es un estado de equilibrio dinámico al cuál propenden todos los organismos. Los eventos estresantes (físicos, emocionales o psicológicos) amenazan este equilibrio y generan respuestas del organismo que pueden ser la base de procesos patológicos. Desde una perspectiva amplia, los factores estresantes pueden ser divididos en psicológicos y sistémicos. Los psicológicos son las amenazas sociales, sean reales o imaginarias (estímulos ambientales aversivos, señales predadoras, fracaso para satisfacer las necesidades internas), mientras que los factores estresantes sistémicos se refieren a alteraciones fisiológicas reales (hemorragia, infección, dolor, entre otras). El estrés agudo leve promueve la adaptación del organismo para hacer frente a las amenazas reales o percibidas. El estrés crónico grave, en cambio, causa respuestas de inadaptación que conducen a múltiples enfermedades psiquiátricas (TD y TA), así como a trastorno por estrés postraumático (TEPT). En años recientes, la investigación ha señalado el papel de la inflamación periférica y central anormal en la patogénesis de la enfermedad mental. La inflamación es un proceso que ocurre durante toda la vida de una persona, lo que hace que esta tenga riesgo de TA y de TD. Estudios en animales han mostrado que la exposición a lipopolisacáridos durante el desarrollo temprano induce inadaptación neuronal permanente. La activación del sistema inmunitario por factores estresantes sistémicos y psicológicos produce síntesis y liberación de citoquinas proinflamatorias desde los macrófagos, los linfocitos T, los linfocitos B y las células de la microglía. Los factores estresantes actúan por medio de la activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS) y del sistema simpático medular suprarrenal (SMS). En respuesta al estrés, el hipotálamo segrega hormona liberadora de corticotrofinas (CRH, por su sigla en inglés), que estimula la síntesis y liberación de glucocorticoides (cortisol) en las suprarrenales. Por otro lado, las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo activan los centros noradrenérgicos en el tronco cerebral, que aumentan la actividad simpática y disminuyen la parasimpática, lo que, a su vez, causa diversos efectos, como liberación de adrenalina, noradrenalina y citoquinas, que modulan la respuesta inmunitaria periférica. El equilibrio de estos procesos está dado por la vía colinérgica antiinflamatoria, expresada por el nervio vago. Frente al estrés agudo, el sistema inmunitario genera una respuesta rápida. Las citoquinas proinflamatorias desaparecen luego rápidamente al cesar el estímulo estresante. Cuando este persiste (estrés crónico), las citoquinas se mantienen elevadas, causan efectos nocivos sistémicos y cerebrales y pueden ser el origen de trastornos emocionales, como el TD y el TA. A diferencia de la respuesta inflamatoria periférica, mediada por los macrófagos, la inflamación central está mediada por la activación de células de la microglía, que son macrófagos residentes en el sistema nervioso central (SNC) y que constituyen entre el 5% y el 10% del total de células cerebrales. Ante lesiones cerebrales (traumatismo, inflamación, infección, enfermedades sistémicas), la microglía activa la fagocitosis y produce citoquinas proinflamatorias y especies reactivas del oxígeno. Los estudios en animales han mostrado que la activación de la microglía se produce principalmente en regiones cerebrales asociadas con el control de las emociones, como el núcleo amigdalino, la corteza prefrontal, la corteza insular y el hipocampo.

De la respuesta inflamatoria periférica a la central
Numerosas investigaciones han demostrado que los estímulos inflamatorios periféricos pueden activar la microglía cerebral. Los mediadores inflamatorios y las células inflamatorias pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), mientras que las citoquinas inflamatorias no pueden hacerlo en forma pasiva, si la BHE está intacta. Las citoquinas inflamatorias pueden alcanzar el SNC por: (i) pasaje directo a través de la BHE lesionada, (ii) a través de la ruta humoral, con la prostaglandina E-2 como intermediario, y (iii) a través del nervio vago aferente. Los procesos inflamatorios inducidos por el estrés tienen en el núcleo amigdalino una región clave para su modulación. La sobreactivación de esta estructura causa ansiedad y depresión y es la base neural para los trastornos neuropsiquiátricos mediados por el estrés. El núcleo amigdalino contiene varias subregiones, de las cuales las más importantes son la basolateral, la central, la medial y los agrupamientos cerebrales intercalados. La región basolateral identifica el grado de amenaza de un estímulo, recibiendo la información sensorial proveniente del tálamo y de la corteza, mientras que la región central es responsable de coordinar la respuesta conductual. El núcleo amigdalino regula en aumento la activación del eje HHS y del sistema SMS. Los estudios con neuroimágenes han mostrado que la activación del núcleo amigdalino ante un estímulo es significativamente mayor en pacientes con TA que en los controles, y que esta activación disminuye con la terapia cognitiva conductual. En los pacientes con TEPT, el grado de activación del núcleo amigdalino, medido por resonancia magnética funcional (RMf), se correlaciona con la gravedad de los síntomas. En la depresión, la activación del núcleo amigdalino, tanto basal como ante un estímulo, está aumentada. El incremento de la actividad neuronal en el núcleo amigdalino está regulado por 3 factores: (1) aumento de los estímulos aferentes excitatorios, con incremento de los neurotransmisores presinápticos excitatorios y de la expresión de los receptores postsinápticos; (2) disminución de los neurotransmisores presinápticos inhibitorios, con menor expresión de receptores postsinápticos inhibitorios; (3) aumento de la excitabilidad neuronal intrínseca.  

Neuroinflamación del núcleo amigdalino y trastornos psiquiátricos
La investigación ha generado evidencia creciente de que la concentración cerebral elevada de citoquinas proinflamatorias tiene un papel esencial en la aparición del TA y del TD inducidos por el estrés. El mecanismo específico de cómo la inflamación altera la función de las neuronas del núcleo amigdalino, y de cómo esto se expresa en síntomas de ansiedad o de depresión es aún, en gran parte, especulativo, pero la mayoría de los investigadores señalan el desequilibrio excitación/inhibición, con regulación hacia el aumento de la excitación. Los estudios en animales muestran que tanto el incremento de citoquinas proinflamatorias por un estímulo periférico como la inyección directa de una citoquina en el núcleo amigdalino aumentan los síntomas de ansiedad, lo que puede ser un campo de investigación para desarrollar alternativas terapéuticas. Se considera que los intermediarios neuroquímicos para los estímulos estresantes psicológicos y sistémicos son diferentes. La neuroinflamación del núcleo amigdalino tiene también una función indudable en el TD; en diferentes estudios se ha hallado que las citoquinas proinflamatorias pueden regular hacia la disminución la biodisponibilidad de neurotransmisores relacionados con la depresión, como la serotonina. El circuito núcleo amigdalino-CPFM está implicado en la conectividad funcional entre el núcleo amigdalino y otras regiones cerebrales relacionadas con las emociones. Los individuos con acoplamiento fuerte entre estas dos estructuras muestran mayor respuesta inflamatoria cuando son enfrentados a estímulos estresantes. Esto se ha demostrado en personas con asma y con inflamación alérgica. La activación anormal del circuito núcleo amigdalino-CPFM-hipocampo ventral contribuye a la ansiedad y a la depresión inducidas por el estrés crónico.

Conclusiones
La respuesta inmunitaria y la neuroinflamación mediadas por el estrés están relacionadas con la remodelación funcional y estructural del núcleo amigdalino, y contribuyen a la fisiopatología del TD y del TA.