SEMAGLUTIDA SEMANAL EN PACIENTES CON CIRROSIS RELACIONADA CON ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA

la Jolla, EE.UU.: En pacientes con cirrosis asociada con esteatohepatitis no alcohólica, el tratamiento con semaglutida no parece asociarse con mejoras significativas de la fibrosis. El tratamiento se tolera bien.

The Lancet Gastroenterology & Hepatology 8(6):511-522, 2023

Autores:
Loomba R

Institución/es participante/s en la investigación:
University of California at San Diego

Título original:
Semaglutide 2·4 mg Once Weekly in Patients with Non-alcoholic Steatohepatitis-related Cirrhosis: A Randomised, Placebo-controlled Phase 2 Trial

Título en castellano:
Semaglutida en Dosis de 2.4 mg por Semana en Pacientes con Cirrosis Relacionada con Esteatohepatitis no Alcohólica: Estudio Aleatorizado, Controlado con Placebo en Fase II

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.1 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Gastroenterología  Medicina Interna  Anatomía Patológica  Atención Primaria  Bioquímica  Cardiología  Diabetología  Diagnóstico por Laboratorio  Educación Médica  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Nutrición  Trasplantes

Introducción

Los pacientes con cirrosis asociada con esteatohepatitis no alcohólica (C-EHNA) tienen riesgo particularmente elevado de presentar complicaciones graves, entre ellas hipertensión portal, descompensación hepática, carcinoma hepatocelular y eventos cardiovasculares, y de fallecer a causa de ellas. Se estima que para 2030, la enfermedad hepática avanzada en pacientes con C-EHNA aumentará en alrededor de 160% en los Estados Unidos, en relación con el incremento de la cantidad de personas de edad avanzada, y de la incidencia de síndrome metabólico, obesidad y diabetes tipo 2. De hecho, alrededor del 71% de los pacientes con C-EHNA tienen diabetes tipo 2; el control subóptimo de la glucemia es un marcador de enfermedad avanzada y de evolución clínica desfavorable. Aún no se dispone de tratamientos eficaces y seguros para pacientes con C-EHNA asociados con mejoras de la historia natural de la enfermedad y con reducción de la morbilidad y mortalidad por causas cardiovasculares. Actualmente, los tratamientos de primera línea para pacientes con cirrosis descompensada y sobrepeso u obesidad consisten en cambios saludables del estilo de vida con el objetivo de lograr la reducción del peso, y en el uso de drogas destinadas a corregir las comorbilidades (hiperlipidemia, hipertensión arterial y diabetes tipo 2). No obstante, existe evidencia limitada acerca de estas intervenciones, en términos de la reducción de la morbilidad o la mortalidad. Desde la perspectiva hepática, el principal objetivo del tratamiento es evitar la progresión a enfermedad renal en estadio terminal (carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática), cuya frecuencia aumenta en relación directa con la fibrosis hepática y para la cual, el trasplante hepático constituye la única opción terapéutica. Sin embargo, muchos pacientes no son aptos para el trasplante de hígado, como consecuencia de la obesidad y las comorbilidades metabólicas y cardiovasculares. Los agonistas de los receptores del péptido 1 similar al glucagón (glucagon-like peptide-1 receptor agonists[GLP-1RA) se asocian con múltiples efectos, entre los cuales se destacan la reducción de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c) en pacientes con diabetes tipo 2, y la disminución del peso en pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad o sobrepeso; estos agentes también se asocian con disminución del riesgo de eventos cardiovasculares, en personas diabéticas con riesgo alto de eventos cardiovasculares. Asimismo, se ha sugerido que los GLP-1RA tendrían efectos hepatoprotectores. En un estudio previo controlado con placebo, la semaglutida (un GLP-1RA) mejoró los parámetros metabólicos y hepáticos, en pacientes con esteatohepatitis sin cirrosis (fibrosis en estadios 1 a 3). En cambio, hasta la fecha no se dispone de información para el uso de semaglutida, en pacientes con C-EHNA (fibrosis en estadio 4), objetivo del presente estudio, realizado en pacientes con cirrosis compensada.



Pacientes y métodos

Los pacientes para el estudio en fase II, a doble ciego y controlado con placebo fueron reclutados en 38 centros de Europa y los Estados Unidos. Se consideraron pacientes con C-EHNA confirmada por histología e índice de masa corporal (IMC) de 27 kg/m² o más, quienes fueron asignados de manera aleatoria (2:1) a tratamiento semanal con semaglutida en dosis de 2.4 mg por vía subcutánea o placebo. En la asignación a los grupos se tuvieron en cuenta la presencia o ausencia de diabetes tipo 2. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes con mejoras de la fibrosis hepática en un estadio o más, sin agravamiento de la esteatohepatitis según el estudio histopatológico, a las 48 semanas, en la población con intención de tratamiento. Los análisis de seguridad se realizaron con pacientes que recibieron al menos una dosis de medicación.



Resultados

Entre 18 de junio de 2019 y 22 de abril de 2021 se analizaron 71 pacientes (69% de sexo femenino). La edad promedio de los participantes fue de 59.5 años, en tanto que la media del IMC fue de 34.9 kg/m2; 53 (75%) pacientes tenían diabetes tipo 2. En total, 47 pacientes fueron asignados a tratamiento con semaglutida. A las 48 semanas no se registraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los porcentajes de pacientes con mejoría de la gravedad de la fibrosis hepática, sin agravamiento de la esteatohepatitis (5 [11%] de 47 pacientes en el grupo de semaglutida, respecto de 7 [29%] de 24 enfermos en el grupo placebo; odds ratio [OR] de 0.28, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.06 a 1.24; p = 0.087). Tampoco se registraron diferencias significativas entre los grupos en el porcentaje de pacientes con resolución del daño hepático (p = 0.29). Sin embargo, respecto de placebo, más pacientes asignados a tratamiento con semaglutida presentaron reducción de las enzimas hepáticas, de la esteatosis hepática (pero no de la rigidez), y de los niveles séricos del procolágeno 3. Además, los pacientes asignados a tratamiento con semaglutida perdieron más peso, presentaron concentraciones más bajas de triglicéridos y de colesterol asociado con lipoproteínas de muy baja densidad. Los pacientes con diabetes tipo 2 también tuvieron reducciones más importantes de la concentración de HbA_1c. Porcentajes similares de pacientes en cada grupo refirieron efectos adversos (42 [89%] en el grupo de semaglutida, en comparación con 19 [79%] en el grupo placebo) y efectos adversos graves (6 [13%], respecto de 2 [8%]). Los efectos adversos más comunes fueron las náuseas (21 [45%], respecto de 4 [17%]), la diarrea (9 [19%], en comparación con 2 [8%]), y los vómitos (8 [17%], en comparación con ninguno). La función hepática y renal se mantuvo estable. Ningún paciente falleció y ninguno presentó descompensación hepática.



Conclusión

Según los resultados del presente estudio realizado con pacientes con C-EHNA, el tratamiento con semaglutida no se asociaría con mejoras significativas de la fibrosis. No obstante, se destaca que el tamaño de la muestra pudo haber sido insuficiente para detectar cambios significativos en relación con el uso de semaglutida.