SEGURIDAD Y EFICACIA DEL COMPLEJO DE HIDRÓXIDO DE HIERRO (III) Y POLIMALTOSA

Tirupati, India: Diversos ensayos clínicos en hombres, mujeres, niños y lactantes demostraron que el complejo de hidróxido de hierro (III) y polimaltosa es eficaz y seguro para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro. El preparado se asocia con una baja incidencia de efectos adversos gastrointestinales, respecto del hierro ferroso.

Arzneimittel Forschung (Drug Research) 57(6A):439-452, 2007

Autores:
Geisser P

Institución/es participante/s en la investigación:
Sri Venkateswara University

Título original:
Safety and Efficacy of Iron(III)-Hydroxide Polymaltose Complex / A Review of Over 25 Years Experience

Título en castellano:
Seguridad y Eficacia del Complejo de Hidróxido de Hierro (III) y Polimaltosa – Revisión de más de 25 Años de Experiencia

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.89 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Hematología  Medicina Interna  Atención Primaria  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Educación Médica  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Obstetricia y Ginecología  Pediatría

Introducción
Los tratamientos para la deficiencia de hierro (DH), atribuible al aporte insuficiente o a la pérdida excesiva, han sido bien definidos, sobre todo para los niños y las mujeres en edad reproductiva. La cantidad promedio de hierro circulante en hombres y mujeres es de 2100 y 1350 mg, respectivamente; los depósitos más importantes de hierro incluyen los glóbulos rojos, la ferritina y la hemosiderina; entre 200 y 400 mg de hierro se encuentran en la mioglobina y en diversas enzimas. La dieta diaria aporta en promedio entre 10 y 15 mg de hierro, pero solo el 10% es absorbido. Por día se pierde alrededor de 1 mg por piel y mucosas. La pérdida de sangre menstrual en mujeres es un determinante principal en el metabolismo del hierro. Se estima que alrededor de 750 millones de personas en el mundo tienen anemia por deficiencia de hierro (ADH), un trastorno que compromete el desarrollo psicomotor en lactantes y niños pequeños, y que puede ocasionar déficit cognitivo en el largo plazo. La anemia durante el embarazo puede asociarse con bajo peso al nacer, prematuridad y mortalidad perinatal. Los niños pequeños, sobre todo en los países en vías de desarrollo, las mujeres jóvenes y las embarazadas representan los tres grupos principales con riesgo particularmente alto de presentar ADH. La ADH responde rápidamente a la terapia con hierro oral, para la cual se dispone de diversos preparados eficaces y económicos. Sin embargo, por sus efectos adversos, la terapia suele ser mal tolerada por los pacientes. Las sales de hierro se asocian con náuseas, vómitos, dolor abdominal, constipación y diarrea. La toxicidad por sobredosis es un aspecto que merece especial atención en el contexto del tratamiento con sales de hierro. Se considera que la terapia ideal con hierro oral debe ser eficaz, sin interacciones con alimentos u otros fármacos y con riesgo mínimo de sobredosis accidental. Además, debe tener una buena tolerancia gastrointestinal y no debe generar otros efectos adversos, comúnmente observados con la terapia con hierro. Las sales ferrosas, como el sulfato de hierro, no reúnen estos criterios. En cambio, el complejo de hidróxido de hierro (III) y polimaltosa (iron (III)-hydroxide polymaltose complex [IPC]) constituye una forma de aporte de hierro, eficaz y bien tolerada.

Características químicas de IPC
El IPC es un complejo macromolecular en el cual el oxihidróxido férrico se une a grupos de polisacáridos. El IPC tiene un peso molecular de 52 300 Dalton y es altamente soluble en agua, en un amplio espectro de pH (entre 1 y 14). A diferencia de las sales férricas simples, no precipita en medios alcalinos. El IPC tiene un potencial de reducción de -332 mV, de modo que no sufre reducción en los fluidos corporales y no genera estrés oxidativo.

Toxicología del IPC
La dosis letal 50 del IPC en ratas son más de 10 veces más altas que las del sulfato ferroso. Estudios a largo plazo con perros, dosis de IPC de hasta 270 mg/kg/día administradas durante 52 semanas no se asociaron con efectos nocivos sobre ningún órgano.

Características farmacodinámicas y farmacocinéticas
El perfil farmacocinético del IPC difiere del de las sales ferrosas. En las primeras 6 horas que siguen a la ingesta se registra solo un leve incremento de la concentración sérica de hierro. En dos estudios con seres humanos no se encontraron correlaciones entre los valores del área bajo la curva (ABC) del hierro en sangre y el cociente de utilización, luego de la administración de IPC original marcado con radionúclidos. En cambio, existe una buena correlación entre la incorporación de hierro en los glóbulos rojos y la cantidad corporal. Por lo tanto, los conceptos sugeridos previamente de que los valores bajos de ABC o de concentración máxima predicen cocientes bajos de absorción no podrían ser aplicables al IPC. En un estudio no se observaron diferencias en la incorporación de hierro a la hemoglobina, luego de la administración de sulfato ferroso o IPC. La ingesta con alimentos redujo de manera significativa la biodisponibilidad de FeSO₄, pero no la de IPC. Ambos preparados se asociaron con incremento de la hemoglobina; el índice de utilización del hierro fue de 17% para el FeSO₄ y de 12% para IPC. A diferencia de otros preparados, la absorción de hierro con IPC aumenta con la ingesta de alimentos.

Interacciones farmacológicas
La administración concomitante de IPC con tetraciclina no se asocia con reducción de la absorción del antibiótico. En un estudio, si bien la captación de hierro (⁵⁹Fe) fue más baja cuando se lo administró en simultáneo con hidróxido de aluminio, las diferencias no fueron significativas, en términos estadísticos ni clínicos. La absorción de hierro, en pacientes con DH o sin ella, aumenta cuando se administra conjuntamente un potenciador, como el jugo de naranja. En pacientes con anemia, la captación de hierro aumenta cuando el IPC se administra con alimentos, mientras que en sujetos sin anemia, la absorción es mayor en ayunas. Estudios con ratas mostraron que la captación de ⁵⁹Fe-IPC no se afecta de manera significativa en presencia de hidróxido de aluminio, tetraciclina, acetilsalicilatos, sulfasalazina, carbonato de calcio, acetato de calcio, calcio-fósforo-vitamina D, D-penicilamina o paracetamol, entre otras drogas.

Ensayos clínicos
En un estudio controlado con placebo de 6 meses con 48 hombres con niveles de ferritina ≤ 30 µg/l, la concentración de ferritina aumentó en 2.2 veces entre los pacientes que recibieron FeSO₄ (p < 0.001) y en 1.3 veces entre los que fueron tratados con IPC (p < 0.001 respecto de placebo). La ferritina eritrocitaria, un mejor indicador de los depósitos de hierro, aumentó de manera similar en los dos grupos, mientras que los niveles de hemoglobina aumentaron en 1% con el tratamiento con FeSO₄ y en 2.2% con IPC (p < 0.001 respecto de placebo en los dos casos). En un ensayo, el índice de interrupción del tratamiento por efectos adversos fue significativamente más alto en pacientes tratados con FeSO₄, respecto de aquellos que recibieron IPC (p = 0.007). Las náuseas fueron el efecto adverso que con mayor frecuencia motivó la interrupción del tratamiento con FeSO₄. El 80% de los pacientes que recibieron IPC y alrededor del 60% de los tratados con sulfato ferroso refirieron tolerancia buena o adecuada con el tratamiento. Los niveles séricos más altos de ferritina en el grupo de tratamiento con sales ferrosas podrían reflejar mayor estrés oxidativo. En una investigación se compararon los efectos de IPC, sulfato ferroso y fumarato ferroso + ácido fólico + vitamina B₁₂ en 60 mujeres con ADH. El incremento de la hemoglobina, los glóbulos rojos y el hematocrito a las 12 semanas fue similar en los 3 grupos; en general, todos los tratamientos se toleraron bien. En un estudio con niños de entre 24 y 81 meses con DH con anemia o sin ella, los niveles de hemoglobina a los 2 meses aumentaron significativamente en el grupo de tratamiento con IPC y con sulfato ferroso. Se observó tinción de los dientes en el 30% de los niños tratados con sulfato ferroso, pero en ningún niño del grupo de IPC. No obstante, la diarrea fue más frecuente en el grupo de IPC (33%), en comparación con el grupo de tratamiento con sulfato ferroso (10%). En otro estudio con 49 niños de entre 6 y 40 meses con DH, el tratamiento con IPC fue igual de eficaz que la terapia con sulfato ferroso, en relación con la mejora de los parámetros hematológicos; sin embargo, los índices de interrupción del tratamiento fueron del 8% en el grupo de IPC en comparación con 21% en el grupo de FeSO₄. La diarrea fue el efecto adverso más frecuente en todos los casos. En los últimos años se ha prestado atención especial al equilibrio celular redox, ya que el hierro puede favorecer la oxidación; asimismo, se ha sugerido que la acumulación de sales de hierro podría ser un factor de riesgo para diversas enfermedades crónicas.

Diferentes preparados con IPC
Los diferentes productos con IPC tienen propiedades fisicoquímicas diferentes, posiblemente asociadas con diferencias en las biodisponibilidad y la tolerabilidad. Por ejemplo, los preparados que no son solubles a pH gástrico podrían no tener la misma eficacia ya que forman agregados o precipitados con menor área de superficie para la liberación de hierro. Los complejos con mayor peso molecular suelen tener índices de liberación más lentos de hierro y, por lo tanto, menor absorción y eficacia reducida. 

Conclusión
Diversos estudios demostraron que el tratamiento con IPC se asocia con aumento sustancial de los niveles de hemoglobina y con recuperación de las reservas de hierro en lactantes, en niños y en adultos. El IPC parece tener un inicio de acción algo más lento que las sales ferrosas clásicas, pero el estudio más reciente en este sentido no mostró ninguna diferencia en ningún momento de valoración. Además, después de unos 3 meses de tratamiento los efectos fueron similares. Los estudios de rango de dosis sugieren que una dosis diaria de 2 × 100 mg es más efectiva que 100 mg, sin que se incremente el riesgo de eventos adversos. Un estudio también respalda una dosis diaria de hasta 600 mg de hierro. Una diferencia importante entre el IPC y las sales ferrosas es que la biodisponibilidad aumenta cuando el IPC se ingiere con alimentos, por lo que este es el método de tratamiento recomendado. El uso de IPC está indicado para el tratamiento de cualquier tipo de DH, incluida la DH latente (agotamiento de las reservas de hierro) y para la ADH, y para la prevención de la deficiencia de hierro durante el embarazo y la lactancia. Además, el tratamiento con IPC es eficaz para reponer las reservas de hierro en donantes habituales de sangre y para corregir la DH con anemia o sin ella en lactantes y niños pequeños. El IPC generalmente se tolera bien y parece causar significativamente menos trastornos gastrointestinales que las sales ferrosas. Tanto la incidencia como la gravedad de los eventos adversos en la mayoría de los ensayos clínicos han sido menores con IPC que con sulfato ferroso. El IPC también es más seguro en casos de sobredosis accidental y no se han comunicado decesos. Estudios recientes sugieren que el sulfato ferroso podría estar asociado con reacciones de estrés oxidativo, una preocupación que no resultaría aplicable al IPC. Si se tiene en cuenta la definición de equivalencia terapéutica, que establece que dos preparados son equivalentes cuando se asocian con la misma eficacia y seguridad, se puede concluir que el IPC es superior a las sales de hierro, debido a que presenta igual eficacia, pero un mejor perfil de seguridad.