TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS MANÍACOS Y DEPRESIVOS EN EL TRASTORNO BIPOLAR I

Barcelona, España: Los pacientes con trastorno bipolar I pueden experimentar inestabilidad del estado de ánimo relacionada con el tratamiento, de modo que la terapia no debe inducir cambios en el estado afectivo. Se confirma que la cariprazina ejerce eficacia en el espectro sintomático completo, con riesgo bajo de cambios afectivos.

Journal of Affective Disorders 366136-145, 2024

Autores:
Vieta E, McIntyre RS, Nguyen HB

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Barcelona

Título original:
Full-spectrum Efficacy of Cariprazine Across Manic and Depressive Symptoms of Bipolar I Disorder in Patients Experiencing Mood Episodes: Post hoc Analysis of Pooled Randomized Controlled Trial Data

Título en castellano:
Eficacia de Espectro Completo de la Cariprazina en los Síntomas Maníacos y Depresivos del Trastorno Bipolar I en Pacientes que Experimentan Episodios de Estado de Ánimo: Análisis Post Hoc de Datos Agrupados de Ensayos Controlados y Aleatorizados

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.79 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Neurología  Salud Mental  Atención Primaria  Farmacología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
Los episodios maníacos, hipomaníacos y depresivos caracterizan al trastorno bipolar I, una afectación crónica y recurrente del estado de ánimo. El 34% de los pacientes con trastorno bipolar I presentan características mixtas, una presentación complicada, asociada con períodos más prolongados de inestabilidad del estado de ánimo, mayor tiempo hasta la resolución de los síntomas y peores desenlaces, respecto de los episodios exclusivamente maníacos o depresivos. Los pacientes con trastorno bipolar I también pueden experimentar desestabilización del estado de ánimo o cambio afectivo emergente con el tratamiento (CAET), de un polo del estado de ánimo al otro, un fenómeno clínico central que distingue a los trastornos bipolares de otras enfermedades psiquiátricas. Los CAET incluyen el pasaje de depresión a hipomanía o manía, o de hipomanía o manía a depresión. La farmacoterapia eficaz solo para los síntomas de un polo del trastorno bipolar (por ejemplo, la monoterapia con antidepresivos) puede precipitar desestabilización del estado de ánimo o cambios afectivos. El mecanismo involucrado en el cambio afectivo y la neurobiología subyacente son poco conocidos. Sin embargo, se ha identificado que la polaridad cambiante del estado de ánimo es un precursor de evolución clínica desfavorable, en el trastorno bipolar. Por lo tanto, el tratamiento debe apuntar a tratar todos los síntomas del estado de ánimo presentes en todas las polaridades y, al mismo tiempo, mitigar el riesgo de agravamiento iatrogénico de los síntomas del estado de ánimo del polo opuesto (CAET). Los antipsicóticos atípicos son el tratamiento de primera línea para el trastorno bipolar I, pero la mayoría de los agentes solo están aprobados para tratar episodios maníacos; la cariprazina y la quetiapina son los únicos agentes aprobados tanto para la manía bipolar I como para la depresión bipolar I. La cariprazina es un agonista parcial de los receptores de dopamina D3/D2 y de los receptores de serotonina 5-HT1A; el fármaco está aprobado para tratar a adultos con episodios maníacos, mixtos y depresivos asociados con el trastorno bipolar I y la esquizofrenia, y como tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor. La eficacia de la cariprazina en el trastorno bipolar I se ha demostrado en tres ensayos clínicos en pacientes con manía bipolar I y en tres ensayos en pacientes con depresión bipolar. El objetivo del presente análisis post hoc con los datos de los ensayos clínicos fue evaluar el efecto de la cariprazina sobre los síntomas de ambos polos y la tasa de cambio afectivo en pacientes con un episodio maníaco o depresivo.

Pacientes y métodos
Se realizó un análisis post hoc con los datos de estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo con pacientes con manía bipolar I o depresión bipolar I. Se analizaron adultos de entre 18 y 65 años, con diagnóstico de trastorno bipolar I según los criterios del DSM-IV-TR o DSM-5, y con un episodio maníaco o mixto agudo actual (tres estudios) o un episodio depresivo (tres estudios). En los tres estudios de manía bipolar I de 3 semanas, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a cariprazina en dosis de entre 3 y 12 mg/d o placebo (dos estudios de fase II/III de dosis flexible) o a cariprazina en dosis de entre 3 y 6 mg/d, cariprazina en dosis de entre 6 y 12 mg/d, o placebo. Las dosis se agruparon para el análisis post hoc. Fue requisito que los pacientes presentaran puntuación total ≥ 20 en la Young Mania Rating Scale (YMRS), ≥ 2 puntos en 4 elementos básicos de la YMRS (irritabilidad, habla, contenido, comportamiento disruptivo/agresivo) y menos de 18 puntos en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), es decir, depresión leve. El criterio principal de valoración en los tres estudios de manía fue el cambio desde el inicio hasta el día 21 en la puntuación total de YMRS; el cambio desde el inicio en la puntuación total de MADRS fue un criterio de valoración adicional. En los tres estudios de depresión bipolar I, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 8 semanas de tratamiento a doble ciego con cariprazina en dosis fija de 0.75, 1.5 o 3 mg/día, o placebo (1 estudio de fase IIb incluyó una valoración preliminar a las 6 semanas) o a recibir 6 semanas de tratamiento a doble ciego con cariprazina en dosis fija de 1.5 o 3 mg/d o placebo (dos estudios de fase III). La dosis de 0.75 mg/d no se incluyó en el análisis post hoc. Los pacientes debían presentar ≥ 20 en la 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD₁₇), ≥ 2 puntos en el ítem 1, ≥ 4 en la Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), y puntuación total de YMRS ≤ 10 (un estudio) o ≤ 12 (dos estudios), es decir, remisión de los síntomas maníacos. El criterio principal de eficacia en los tres estudios de depresión bipolar fue el cambio desde el inicio hasta la semana 6 en la puntuación total de la MADRS; también se evaluó el cambio desde el inicio en la puntuación total de la YMRS. Se realizaron análisis post hoc en las poblaciones agrupadas por intención de tratar (PIT); para el análisis se agruparon las dosis de cariprazina en cada indicación. Los cambios desde el inicio hasta el día 21 (manía bipolar I) o hasta el final de la semana 6 (depresión bipolar I) en las puntuaciones totales de MADRS y YMRS se analizaron utilizando modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM). Se estimó el cambio promedio de los cuadrados mínimos (CPCM); las diferencias se consideraron significativas cuando el intervalo de confianza del 95% para el CPCM frente a placebo no cruzó el 0. La respuesta a nivel de paciente se determinó con umbrales de mejora. Se evaluó el porcentaje de pacientes que experimentaron CAET en cada visita del estudio y se definió el cambio como una puntuación total de MADRS ≥ 19 en pacientes con manía bipolar (al menos síntomas depresivos leves) y una puntuación total de YMRS ≥ 16 en pacientes con depresión bipolar (al menos síntomas maníacos mínimos). Estos puntos de corte garantizaron que los CAET fuesen verdaderos agravamientos de los síntomas.  

Resultados
La edad promedio de los pacientes en los estudios de manía bipolar I fue de alrededor de 39 años, la mayoría eran hombres y la duración promedio del episodio maníaco actual fue de entre 7 y 21 días para la mayoría de los pacientes. En los estudios de depresión bipolar, la edad promedio de los pacientes fue de alrededor de 43 años, la mayoría eran mujeres y la duración del episodio depresivo actual fue de 3 meses o menos para un poco más de la mitad de los pacientes, y entre 3 y 6 meses para el 30% de los pacientes. Cambios en la respuesta a nivel de paciente en la manía y la depresión bipolar tipo I En pacientes con manía bipolar, las diferencias en el cambio desde el inicio hasta el día 21 en las puntuaciones totales de YMRS y MADRS fueron estadísticamente significativas a favor de la cariprazina frente al placebo, lo que indica una mejoría de los síntomas en ambos polos afectivos para los pacientes tratados con cariprazina. En pacientes con manía bipolar I, aquellos tratados con cariprazina tuvieron tasas numéricamente mayores de respuesta en la YMRS que aquellos tratados con placebo para cada nivel de respuesta (es decir, ≥ 1, ≥ 5, ≥ 10, ≥ 15, ≥ 20 y ≥ 25 puntos) en el día 21; menos pacientes tratados con cariprazina que placebo no tuvieron cambios o empeoramiento en la puntuación total de la YMRS. Más de la mitad de los pacientes tratados con cariprazina tuvieron una mejoría de los síntomas maníacos de al menos 15 puntos, y el 45% mejoró en al menos 20 puntos. Más pacientes con manía tratados con cariprazina que con placebo también tuvieron una mejoría de los síntomas depresivos (MADRS) al final del estudio, y el 41% y el 8% tuvieron una mejoría de la puntuación total de MADRS de al menos 5 y 10 puntos, respectivamente. Es importante destacar que menos pacientes tratados con cariprazina no tuvieron cambios ni agravamiento de los síntomas depresivos. En pacientes con depresión bipolar, la diferencia en el cambio desde el inicio hasta la semana 6 en la puntuación total de MADRS fue estadísticamente significativa a favor de cariprazina frente a placebo; la puntuación total de YMRS se redujo numéricamente y fue similar al placebo. La reducción numérica de la YMRS no indicó empeoramiento de los síntomas maníacos en los pacientes tratados con cariprazina. En pacientes con depresión bipolar I, aquellos tratados con cariprazina tuvieron tasas numéricamente mayores de respuesta en la MADRS que aquellos tratados con placebo, para cada nivel de respuesta (≥ 1, ≥ 5, ≥ 10, ≥ 15, ≥ 20 y ≥ 25 puntos) en la semana 6; casi el 50 % de los pacientes tratados con cariprazina tuvieron una mejoría de los síntomas depresivos de al menos 15 puntos y el 30% mejoró al menos 20 puntos. Manía y depresión bipolar I y CAET Los CAET se evaluaron con umbrales de gravedad para los síntomas del polo opuesto. En pacientes con manía bipolar, un porcentaje menor de pacientes tratados con cariprazina que los pacientes tratados con placebo tuvieron puntuaciones totales de la MADRS ≥ 19 en cada visita, mientras que en pacientes con depresión bipolar, un porcentaje menor de pacientes tratados con cariprazina, respecto de los tratados con placebo tuvieron puntuaciones totales de la YMRS ≥ 16 en cada control.

Conclusión
Los pacientes con trastorno bipolar I pueden experimentar desestabilización del estado de ánimo o CAET de un polo sintomático al otro. La cariprazina redujo significativamente los síntomas maníacos y depresivos en pacientes con trastorno bipolar I. En pacientes con un episodio maníaco y síntomas depresivos basales leves, la cariprazina también redujo significativamente los síntomas depresivos. En pacientes con un episodio depresivo y síntomas maníacos en remisión al inicio, el tratamiento no agravó la manía. Los resultados sugieren que la cariprazina es eficaz para mejorar los síntomas de ambos polos en pacientes con trastorno bipolar I, con riesgo bajo de CAET.