MANIFESTACIONES NO MOTORAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Rochester, EE.UU.: La patología no relacionada con la sustancia nigra, incluidos la sinucleinopatía de la médula espinal y varios órganos fuera del sistema nervioso central, puede explicar muchos de los signos y los síntomas no motores, presentes antes y luego de la aparición de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson.

Movement Disorders , 2016

Autores:
Adler CH, Beach TG

Institución/es participante/s en la investigación:
Mayo Clinic College of Medicine

Título original:
Neuropathological Basis of Nonmotor Manifestations of Parkinson's Disease

Título en castellano:
Base Neuropatológica de las Manifestaciones no Motoras de la Enfermedad de Parkinson

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.56 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Geriatría  Neurología  Genética Humana  Medicina Interna

Introducción
  Antes de la aparición de los signos motores de la enfermedad de Parkinson (EP) es posible observar manifestaciones no motoras, que se consideran pródromos del trastorno y pueden afectar considerablemente la calidad de vida, por lo que es importante comprenderlos para definir qué pacientes tienen riesgo de la enfermedad y diseñar ensayos clínicos al respecto. La alfa-sinucleinopatía tipo Lewy (alfaSTL) no está restringida a la vía nigroestriatal, en tanto que los cúmulos de estos cuerpos en otras regiones del cerebro son responsables de las manifestaciones no motoras del cuadro.   El objetivo de la presente revisión fue describir los hallazgos neuropatológicos subyacentes a las manifestaciones no motoras como pródromo de la EP con signos motores.      

Pródromos de la EP
  En diversas enfermedades se observa alfa-sinucleinopatía: la EP, la demencia con cuerpos de Lewy, la atrofia multisistémica y la insuficiencia autonómica primaria. En el 10% a 30% de las autopsias de individuos ancianos, sin signos clínicos de parkinsonismo motor o demencia, se observa alfaSTL a nivel cerebral, hallazgo que se denomina “enfermedad de cuerpos de Lewy incidental”. Se postuló que, en estos individuos, pudo haber pródromos de alguna alfa-sinucleinopatía, por lo que si hubieran vivido más tiempo podría haber aparecido la enfermedad manifiesta. En los casos de enfermedad incidental se estima un 50% de reducción en los marcadores dopaminérgicos estriatales y menor número de neuronas pigmentadas en la sustancia nigra, lo que constituye un pródromo de la EP. En estos casos también se observó menor actividad de la tirosina hidroxilasa epicárdica. Según señalan los investigadores, los estudios clinicopatológicos longitudinales de esta enfermedad incidental, que incorporen biomarcadores previos a la muerte de poblaciones de ancianos sanos que actúan como controles, podrían revelar marcadores útiles para identificar los pródromos de la EP.   En un estudio previo efectuado por los autores, de 417 autopsias del sistema nervioso central (SNC), 766 autopsias cerebrales y 466 autopsias del cuerpo completo, se observó que el bulbo olfatorio fue la primera región afectada del cerebro y del cuerpo. También fue la única región afectada en 52 casos, en comparación con la amígdala, el locus coeruleus y la médula dorsal, áreas únicas afectadas en 2, 10 y 5 casos, respectivamente. En ningún caso se observó afección única de la sustancia nigra o del sistema nervioso periférico (sin compromiso del SNC). Las 55 autopsias con sinucleinopatía incidental se clasificaron en estadio I (bulbo olfatorio únicamente), IIa (predominancia del tallo cerebral), IIb (predominancia límbica), III (tallo y sistema límbico) y IV (afección neocortical) en 20%, 42%, 14%, 22% y 2% de los casos, en ese orden. En el 50% de las muestras había compromiso de los ganglios simpáticos; en el 33%, del nervio vago, sin afección del núcleo motor dorsal a nivel del tallo, y en el 14%, del tracto gastrointestinal.   En otra investigación se observó que no hubo diferencias motoras o cognitivas claras entre los sujetos con sinucleinopatía incidental y los controles, pero es posible la presencia de otros correlatos clínicos de los hallazgos neuropatológicos, como hiposmia y anosmia por afección del bulbo olfativo (signos hallados tanto en pacientes con EP como en sujetos con sinucleinopatía incidental). Según los expertos, aún no hay estudios suficientes de autopsia para correlacionar los síntomas no motores con la sinucleinopatía periférica o central.   La constipación es un signo no motor común de la sinucleinopatía incidental y la EP. En un estudio de 245 autopsias se observó que, en los sujetos con una deposición diaria, el riesgo de sinucleinopatía incidental fue 4.3 veces mayor en comparación con aquellos con una deposición diaria o más. A nivel gastrointestinal se observó sinucleinopatía en un cuarto de las autopsias, sin pérdida de cuerpos neuronales enterales. Además, muchas veces se detectan cuerpos de Lewy en la médula espinal de los sujetos con sinucleinopatía incidental, fenómeno que podría explicar la constipación.   En el trastorno de los movimientos oculares rápidos no hay atonía durante esa fase del sueño, cuadro que se probó en hasta el 65% de los individuos con EP, probablemente, por la presencia difusa de sinucleinopatía en el SNC. Además, la presencia de este trastorno idiopático es un factor de riesgo para EP o demencia por cuerpos de Lewy, dado que la tasa de progresión es mayor si hay otros signos no motores –como anosmia– muchas veces asociados. Otro hallazgo, en ocasiones concomitante, es la alteración en la visión de los colores, que puede deberse a la sinucleinopatía presente en la retina.      

EP
  La alfaSTL puede estar presente en varias áreas fuera del cerebro, como el corazón, el tracto gastrointestinal, la glándula submandibular, la piel y la médula espinal. En cuanto al tracto gastrointestinal, existen indicios de que habría un gradiente rostral-caudal de compromiso de la sinucleinopatía y mayor afección del plexo intermientérico en comparación con el submucoso. Hay discrepancia entre las investigaciones en cuanto a la correlación entre la sinucleinopatía del colon y la constipación, en tanto que otros autores hallaron que la sinucleinopatía del SNC podría provocar constipación por afección del núcleo motor dorsal del nervio vago, o que este signo podría ser secundario a la afección de la vía lateral colateral del cuerno dorsal espinal sacro de la médula espinal. Recientemente, también se sugirió que la causa de la disfagia asociada con la EP sería periférica, por denervación y atrofia de las fibras musculares y alteraciones en las cadenas pesadas de miosina, mayor densidad de alfaSTL en los nervios faríngeos y laríngeos y afección axonal, más que por compromiso del SNC. Otra complicación no motora de la EP es la urgencia y la frecuencia urinaria. Es posible que la presencia de sinucleinopatía en la vejiga y en la médula espinal (especialmente, la vía colateral lateral) explique esta complicación.   La hipotensión ortostática aparece en forma temprana en esta enfermedad y puede afectar considerablemente la calidad de vida. Se estima que es la consecuencia de varios factores, como la denervación simpática del corazón y la presencia de sinucleinopatía en los ganglios simpáticos, las glándulas suprarrenales y el corazón mismo.   La causa de las alteraciones cognitivas leves y la demencia, que pueden estar presentes en pacientes con EP, parece ser heterogénea, debido a los cuerpos de Lewy neocorticales (e, incluso, en regiones límbicas y el tallo cerebral), pero también de enfermedad cerebrovascular o enfermedad de Alzheimer. La densidad y la distribución de la sinucleinopatía en la corteza cerebral parecen importantes en la EP con demencia, con hasta 10 veces mayor densidad en pacientes afectados, en comparación con aquellos sin esta complicación. No obstante, se informó que hasta en la mitad de los pacientes con compromiso cortical, la función cognitiva es normal. Los resultados sobre la presencia concomitante de enfermedad de Alzheimer son contradictorios, pero parece haber cierta correlación entre las lesiones neocorticales de alfaSTL y las placas seniles y los ovillos neurofibrilares, incluso cuando estos no son suficientes como criterio diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. También es posible que haya sinergismo entre estos hallazgos, pero la información disponible sobre este fenómeno aún es escasa.   La angiopatía amiloide cerebral y las alteraciones vasculares también podrían desempeñar un papel importante en la aparición de demencia en pacientes con EP.      

Discusión y conclusiones
  Existen pruebas cada vez más contundentes de que los síntomas no motores pueden ser precursores de los síntomas motores en la EP, que muchas veces afectan considerablemente la calidad de vida. La distribución sistémica de la alfaSTL, no relacionada con la vía nigroestriatal, parece ser la base de estas manifestaciones no motoras. Al respecto, se diseñó un sistema de estadificación de los trastornos por cuerpos de Lewy, en la que inicialmente habría solo compromiso del bulbo olfatorio (que explica la hiposmia o anosmia observadas en la sinucleinopatía incidental), seguido por la afección del tallo cerebral, el sistema límbico, ambos y, finalmente, la neocorteza. La afección de la médula espinal comienza en el estadio II y cumple un papel importante en los síntomas no motores autonómicos y gastrointestinales, como pródromos de los síntomas motores de la EP.   Los autores concluyen que la patología no relacionada con la sustancia nigra, incluidos la sinucleinopatía de la médula espinal y varios órganos fuera del SNC, puede explicar muchos de los signos y los síntomas no motores, presentes antes y luego de la aparición de los síntomas motores en la EP.