UTILIDAD DEL AUMENTO DE LA DOSIS DE PREGABALINA EN PACIENTES CON DOLOR NEUROPÁTICO

Glasgow, Reino Unido: Existe una proporción considerable de pacientes con dolor neuropático que no responden en forma adecuada al tratamiento con dosis relativamente bajas de pregabalina. En dichos casos, el aumento de la dosis puede ser beneficioso.

Journal of Pain Research 101769-1776, 2017

Autores:
Serpell M, Latymer M, Prieto R

Institución/es participante/s en la investigación:
Stobhill Ambulatory Care Hospital

Título original:
Neuropathic Pain Responds Better to Increased Doses of Pregabalin: An In-Depth Analysis of Flexible-Dose Clinical Trials

Título en castellano:
El Dolor Neuropático Mejora en Mayor Medida ante el Aumento de las Dosis de Pregabalina: Un Análisis Detallado de Estudios Clínicos en los Cuales se Emplearon Dosis Flexibles

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.12 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Neurología  Diabetología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción y objetivos
El dolor neuropático es un cuadro crónico y frecuente que genera una carga significativa, tanto para los pacientes como para el sistema de salud. De acuerdo con los datos disponibles, el dolor neuropático tiene lugar como consecuencia directa de una lesión o de una enfermedad que afecta al sistema somatosensorial. Tanto el diagnóstico como el tratamiento del paciente con dolor neuropático representan un desafío para los profesionales. A pesar de la disponibilidad de fármacos, el abordaje terapéutico es complicado, especialmente en presencia de cuadros graves. La pregabalina es una droga que actúa sobre la subunidad alfa 2 delta de los canales de calcio dependientes de voltaje, cuya administración se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes con neuropatía diabética periférica, neuralgia herpética periférica o lesiones de la médula espinal. Asimismo, el tratamiento con pregabalina también se encuentra aprobado en caso de dolor neuropático de origen central o periférico. Su empleo es considerado una opción terapéutica de primera línea para los pacientes con diferentes tipos de dolor neuropático, de acuerdo con los criterios de la European Federation of Neurological Societies, la International Association for the Study of Pain y la American Academy of Neurology. La eficacia de la pregabalina en pacientes con dolor neuropático fue demostrada en diferentes tipos de estudios clínicos y metanálisis. Según lo estimado, el tratamiento de los pacientes con neuropatía diabética periférica con dosis de pregabalina mayores o iguales a 300 mg diarios resulta más eficaz en comparación con el uso de dosis menores o iguales a 150 mg diarios. No obstante, en ciertos casos se observa una respuesta terapéutica adecuada ante el uso de dosis inferiores de la droga. De acuerdo con lo antedicho, en la práctica clínica, habitualmente se recomienda el escalamiento paulatino de la dosis hasta alcanzar una dosis eficaz y bien tolerada de la droga. Sin embargo, en muchos casos se observa la ausencia de aumento de la dosis por parte de los profesionales, a pesar de la falta de respuesta al tratamiento con dosis bajas. De hecho, muchos pacientes reciben menos de 150 mg diarios de pregabalina. Los datos disponibles permiten indicar que algunos pacientes con dolor neuropático no responden al tratamiento con dosis bajas de pregabalina, pero presentan mejoría al recibir dosis más elevadas del fármaco. Estos hallazgos pueden ser de ayuda para orientar la práctica clínica de los profesionales a la hora de tomar decisiones terapéuticas. En el presente análisis se evaluó la información obtenida en 6 estudios aleatorizados y controlados con placebo sobre el uso de dosis flexibles de pregabalina en pacientes con dolor neuropático. El objetivo de los autores fue evaluar la respuesta de los pacientes con dolor neuropático que no respondían ante la administración de dosis inicialmente bajas de pregabalina y recibieron un incremento de dichas dosis.

Métodos
El presente análisis se llevó a cabo mediante la consideración de los resultados obtenidos en estudios aleatorizados, de grupos paralelos y controlados con placebo, sobre el uso de pregabalina para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático. Las dosis de pregabalina administradas en los estudios fueron flexibles y oscilaron entre 150 y 600 mg/día. El parámetro principal empleado para la evaluación de la eficacia del tratamiento fue la modificación del puntaje medio correspondiente a la aplicación de escalas de valoración del dolor ante la administración de pregabalina. Dicho puntaje fue comparado con el obtenido ante el uso de placebo. El puntaje medio considerado fue el correspondiente a los últimos 7 días de seguimiento. Con el fin de contar con la información necesaria, se empleó un registro diario que fue completado por los pacientes de acuerdo con una escala numérica de 11 puntos, donde 0 se correspondió con la ausencia de dolor y 11 con la presencia de dolor de intensidad máxima. Los estudios incluidos en el presente análisis fueron realizados entre julio de 2001 y mayo de 2008. Los pacientes procedían de diferentes regiones, como Asia, Europa, Norteamérica, Sudamérica y Medio Oriente. También se consideró la información obtenida en 27 estudios aleatorizados y controlados con placebo realizados en pacientes con dolor neuropático que recibieron dosis fijas de pregabalina. Solo se incluyeron estudios cuyos protocolos se correspondieron con la International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects, la International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice Guidelines y la Declaración de Helsinki. Los pacientes incluidos en el presente análisis presentaron un nivel mayor o igual al 80% de cumplimiento del tratamiento con la droga de interés. Dicha estimación tuvo lugar de acuerdo con la cantidad total de días de uso de una dosis válida de pregabalina. Además, solo se consideraron los pacientes que permanecieron en el estudio durante un período mínimo de 28 días y recibieron una dosis estable de pregabalina durante al menos 4 días. Para efectuar el análisis, los pacientes fueron agrupados según el esquema de dosificación recibido durante cada semana, tanto en la etapa de titulación como en la fase de mantenimiento. Las dosis consideradas fueron 150 mg diarios; 150 a 300 mg diarios; 150 a 300 a 400 mg diarios; 150 a 300 a 450 a 600 mg diarios; 150 a 300 a 600 mg diarios y 300 a 600 mg diarios. Los resultados correspondientes a los pacientes con un buen nivel de cumplimiento terapéutico o con un cumplimiento terapéutico deficiente según cada dosis administrada fueron analizados mediante un método estadístico descriptivo. Los parámetros evaluados incluyeron la proporción de pacientes que lograron una disminución mayor o igual al 30% y al 50% del puntaje medio inicial correspondiente al nivel de dolor, así como el cambio medio de dicho puntaje ante la administración de una nueva dosis de pregabalina. Tanto la disminución mayor o igual al 30% del puntaje medio correspondiente al dolor como el cambio en 2 puntos de dicho resultado fueron considerados significativos desde el punto de vista clínico. Con el fin de realizar el análisis descriptivo, se requirió que los pacientes presentaran un nivel mayor o igual al 80% de cumplimiento del tratamiento con pregabalina. El porcentaje de modificación del puntaje medio correspondiente al dolor desde el inicio del estudio fue evaluado mediante un modelo estructural marginal; dicho modelo se seleccionó debido a que sirve para analizar covariables múltiples e independientes del tiempo. Entre estas variables se incluyen aspectos clínicos y demográficos. Asimismo, el modelo aplicado permite analizar covariables dependientes del tiempo, como la evolución clínica y el resultado del tratamiento, aun en ausencia de información completa y en presencia de factores de confusión. Esto último es frecuente en estudios en los cuales se utilizan dosis flexibles de las drogas. El modelo estructural marginal incluyó un abordaje de medidas repetidas que utilizó el tratamiento como una covariable dependiente del tiempo. Esto resultó en la obtención de una población equilibrada en términos de covariables independientes y dependientes del tiempo. Así, fue posible comparar tratamientos mediante un modelo de medidas repetidas. La inclusión de los pacientes en el modelo tuvo lugar sin importar el nivel de cumplimiento terapéutico, aunque se llevó a cabo un análisis adicional en el cual solo se incluyeron los pacientes con un nivel de cumplimiento terapéutico mayor o igual al 80%. También se realizó un análisis de sensibilidad que permitió la estimación de la modificación del puntaje correspondiente al nivel de dolor desde el inicio hasta el momento de la evaluación. La modificación de dicho puntaje fue comparada según la administración de dosis flexibles o fijas de pregabalina.   

Resultados 
El tratamiento con dosis flexibles de pregabalina tuvo lugar en un total de 889 pacientes con dolor neuropático, 761 de los cuales presentaron un nivel de cumplimiento terapéutico mayor o igual al 80%. Estos 761 pacientes recibieron dosis estables de la droga durante un mínimo de 4 días y permanecieron en el estudio durante un período mínimo de 28 días. En consecuencia, fueron incluidos en el análisis descriptivo. La formación de grupos según el perfil de dosificación y de respuesta al tratamiento tuvo lugar en un total de 717 pacientes. No se observaron diferencias significativas entre los sujetos con diferentes niveles de cumplimiento terapéutico en términos demográficos o clínicos, de acuerdo con las evaluaciones efectuadas al inicio del estudio. De acuerdo con los resultados de la evaluación acumulada de la proporción de pacientes que presentaron un nivel de respuesta del 30% o 50% de disminución del dolor, cada aumento de la dosis de pregabalina se asoció con el reclutamiento de nuevos respondedores. En este sentido, se observó que, ante la administración de 150 a 300 mg/día de pregabalina, un total de 100 pacientes no respondieron al tratamiento con 150 mg diarios de la droga, y el aumento de dicha dosis hasta 300 mg diarios se asoció con la obtención de respuesta terapéutica en 43 pacientes de los 100 que no habían respondido al tratamiento con dosis inferiores. Este patrón también se observó en otros casos, lo cual permite indicar que, en ausencia de respuesta al tratamiento ante la administración de una determinada dosis de pregabalina, el aumento de dicha dosis puede vincularse con la obtención de respuesta. Los pacientes que recibieron incrementos menores de la dosis de pregabalina presentaron un cambio más notorio del puntaje correspondiente al nivel de dolor en comparación con los pacientes que recibieron un aumento más acentuado de la dosis de pregabalina. Esto indicaría que los pacientes que respondieron en mayor medida ante el uso de dosis menores de la droga tuvieron menos probabilidades de recibir un incremento significativo de la dosis. También se observó que los individuos que recibieron un aumento notorio de la dosis de pregabalina presentaron un cambio más acentuado del puntaje ante cada incremento de dicha dosis. La evaluación del subgrupo de pacientes que no cumplieron el tratamiento con pregabalina en forma adecuada indicó una frecuencia notoriamente inferior de respuesta al tratamiento, al considerar la disminución del 30% o del 50% del puntaje de las escalas de evaluación del dolor, en comparación con los sujetos que cumplieron el tratamiento. Finalmente, los resultados del modelo estructural marginal indicaron que la administración de dosis mayores de pregabalina se asoció con un cambio más significativo del nivel medio de dolor al considerar los datos obtenidos en los estudios en los cuales se administraron dosis fijas de la droga.

Discusión
A la hora de analizar los resultados obtenidos en el presente análisis, deben considerarse ciertas limitaciones. En primer lugar, el análisis descriptivo se llevó a cabo únicamente en los pacientes que habían cumplido con un 80% o más del tratamiento. Es posible que aquellos que cumplieron con menos del 80% del tratamiento hayan presentado un nivel inferior de respuesta ante la administración de pregabalina. Dichos pacientes no pueden considerarse representativos de la población tratada con la dosis en cuestión, con lo cual fueron excluidos del análisis. Esto resulta en una sobreestimación potencial de la proporción de sujetos que respondieron ante la administración de cada dosis de pregabalina, en comparación con lo observado en la población general. Es probable que muchos de los pacientes atendidos en la práctica clínica habitual presenten un nivel de cumplimiento terapéutico inferior al 80% al recibir pregabalina para reducir el dolor neuropático. Esto indica la importancia de favorecer el cumplimiento terapéutico como parte de la práctica clínica. No obstante, los autores destacaron que el análisis se llevó a cabo tanto en los pacientes que presentaron un nivel de cumplimiento terapéutico mayor o igual al 80% como en la población total de pacientes. La información obtenida en ambos casos fue equivalente. En conclusión, muchos de los pacientes con dolor neuropático que no responden al tratamiento con una dosis determinada de pregabalina responderán con posterioridad al incremento de dicha dosis. Por lo tanto, los profesionales deberían cumplir las recomendaciones terapéuticas vigentes y aumentar la dosis de pregabalina hasta alcanzar un nivel adecuado en términos de eficacia analgésica, que se asocie con un perfil aceptable de tolerabilidad.