IMPORTANCIA DE OPTIMIZAR LA DOSIS DE PREGABALINA EN PACIENTES CON DOLOR NEUROPÁTICO

Cincinnati, EE.UU.: En muchos casos, el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático asociado con cuadros como la neuropatía diabética periférica, la neuralgia posherpética y la fibromialgia tiene lugar mediante el uso de pregabalina.

Postgraduate Medicine 129(8):921-933, 2017

Autores:
Arnold LM, McCarberg BH, Park PW

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Cincinnati College of Medicine

Título original:
Dose-Response of Pregabalin for Diabetic Peripheral Neuropathy, Postherpetic Neuralgia, and Fibromyalgia

Título en castellano:
Asociación entre la Dosis Administrada y la Respuesta a la Pregabalina en Pacientes con Neuropatía Diabética Periférica, Neuralgia Posherpética y Fibromialgia

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.19 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Neurología  Anestesiología  Atención Primaria  Diabetología  Infectología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Reumatología  Salud Mental

Introducción y objetivos
La pregabalina se emplea habitualmente para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático asociado con cuadros como la neuropatía diabética periférica, la neuralgia posherpética y la fibromialgia. La dosis inicial de pregabalina aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) es de 150 mg diarios, y puede incrementarse en forma paulatina y de acuerdo con la respuesta y la tolerabilidad de cada paciente, hasta alcanzar una dosis máxima de 300 a 600 mg diarios, según el cuadro clínico. No obstante, el requerimiento de dosis elevadas para alcanzar una respuesta no tiene lugar en todos los pacientes. Existen diferentes cuestiones a considerar para definir la dosis óptima de pregabalina para cada paciente con dolor neuropático, especialmente el equilibrio entre la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento. Según lo observado, el aumento de la eficacia del tratamiento relacionado con el incremento de la dosis de pregabalina puede acompañarse por un aumento de la incidencia de eventos adversos y del índice de discontinuación en pacientes con neuropatía diabética periférica, neuralgia posherpética o fibromialgia. Los beneficios del tratamiento con una dosis recomendada de pregabalina fueron demostrados en pacientes con fibromialgia, evaluados mediante la escala Patient Global Impression of Change (PGIC). El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la asociación entre la dosis de pregabalina y la respuesta al tratamiento en pacientes con neuropatía diabética periférica, neuralgia posherpética o fibromialgia. Se tuvieron en cuenta el alivio del dolor, la calidad del sueño, el resultado de la escala PGIC y la incidencia, prevalencia y resolución de los eventos adversos.

Pacientes y métodos
Los autores analizaron la información obtenida en 9 estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo en los cuales se utilizaron dosis fijas de pregabalina. Los estudios se habían efectuado en pacientes con neuropatía diabética periférica, neuralgia posherpética y fibromialgia. La duración de los estudios osciló entre 5 y 14 semanas y las dosis fijas de pregabalina fueron de 75 a 600 mg diarios. Los pacientes fueron adultos y presentaban un puntaje medio mayor o igual a 4 ante la aplicación de una escala numérica de 0 a 11 puntos para evaluar el nivel de dolor. Dicho puntaje debía estar presente durante un período mínimo de 4 días, al inicio del estudio. También se aplicó una escala analógica visual (VAS; visual analog scale) de 0 a 100 mm incluida en el Short-Form McGill Pain Questionnaire, donde el resultado debía ser mayor o igual a 40 mm. La evaluación inicial del dolor tuvo lugar de acuerdo con la sintomatología percibida por los pacientes durante las últimas 24 horas, valorada mediante la escala numérica en un registro diario. La respuesta al tratamiento fue considerada ante la disminución del 30% o del 50% del puntaje medio semanal correspondiente al dolor. Solo se consideraron respondedores los pacientes que completaron el estudio y presentaron alivio del dolor mayor o igual al 30% o 50% al final del estudio. Otros parámetros de eficacia considerados fueron el resultado de la escala PGIC y de una escala numérica aplicada con el fin de evaluar la calidad del sueño. El dolor y la calidad del sueño fueron evaluados en forma diaria y en horario matutino, en tanto que la PGIC se aplicó al final del estudio. La seguridad del tratamiento se evaluó según la incidencia de eventos adversos observada en los 9 estudios empleados en el análisis de eficacia, combinados con 5 estudios adicionales. Los autores evaluaron la incidencia y la prevalencia de los eventos adversos más frecuentes. También se analizaron los índices de discontinuación de los eventos adversos más frecuentes. El análisis de eficacia y seguridad incluyó a todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis de pregabalina. La relación entre la dosis y la respuesta fue analizada mediante una curva hiperbólica. Los parámetros considerados fueron la concentración máxima de la droga, el efecto máximo de esta, la dosis eficaz 50 y la dosis correspondiente a la obtención del 50% de la concentración máxima de la droga, entre otros. La dosis de pregabalina se analizó según el total diario administrado, sin importar la cantidad de tomas. Finalmente, el análisis de seguridad se llevó a cabo mediante un método descriptivo.

Resultados
El cumplimiento de los estudios realizados en pacientes con neuropatía diabética periférica tuvo lugar en el 84.7% al 91.8% de los casos, en tanto que los pacientes que recibieron placebo participaron hasta el final de los estudios en el 85.4% al 94.9% de los casos. En cuanto a los análisis realizados en pacientes con neuralgia posherpética, los índices de cumplimiento oscilaron entre 63.4% y 88.1% ante la administración de pregabalina y 63.3% y 87.7% ante la administración de placebo. En cuanto a los estudios efectuados en pacientes con fibromialgia, el índice de cumplimiento ante la administración de pregabalina y placebo fue del 58.4% al 82.8% y del 67.9% al 74%, respectivamente. El presente análisis fue efectuado en un total de 1438 pacientes con neuropatía diabética periférica, de los cuales 979 recibieron pregabalina. La cantidad de pacientes con neuralgia posherpética y fibromialgia fue 1250 y 2022, respectivamente. De ellos, un total de 852 y 1517 recibieron pregabalina, en el mismo orden. No se observaron diferencias significativas entre los grupos incluidos en cada estudio en términos de características clínicas y demográficas iniciales. La dosis media general de pregabalina administrada a los pacientes con neuropatía diabética periférica fue de 316.9 mg diarios. Los sujetos con neuralgia posherpética recibieron 247.1 mg diarios, en tanto que los pacientes con fibromialgia recibieron 367.3 mg diarios de pregabalina. La probabilidad de obtener una mejoría del dolor mayor o igual al 30% o al 50% fue dependiente de la dosis de pregabalina y aumentó a medida que se incrementó esta última. Esto se observó en presencia de dolor neuropático asociado con neuropatía diabética periférica, neuralgia posherpética y fibromialgia, aunque fue más acentuado en los dos primeros casos. El aumento de la dosis de pregabalina también se asoció con mejoría de la calidad del sueño y del puntaje de la escala PGIC. Los eventos adversos más frecuentes informados en todos los estudios fueron los mareos y la somnolencia. Dichos cuadros se observaron especialmente durante la primera semana de tratamiento y, en general, disminuyeron con el transcurrir del tiempo. Los pacientes con fibromialgia presentaron una frecuencia superior de eventos adversos, aunque también se observó una disminución de dicha frecuencia con el correr del tiempo. El aumento ponderal tuvo lugar en el 4.2% al 6.2% de los pacientes con neuropatía diabética periférica, en el 1.7% al 6.5% de los individuos con neuralgia posherpética y en el 7.6% al 14% de los pacientes con fibromialgia que recibieron pregabalina en dosis de 150 a 600 mg/día. La incidencia de aumento ponderal aumentó ante el incremento de la dosis de pregabalina. Los casos nuevos de aumento ponderal generalmente se observaron entre la semana 6 y la semana 8 de seguimiento.

Discusión
De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente análisis, la probabilidad de respuesta al tratamiento con pregabalina en pacientes con dolor neuropático aumenta a medida que se incrementa la dosis de la droga. No obstante, dicho incremento fue más elevado entre los pacientes con neuropatía diabética periférica o neuralgia posherpética en comparación con los individuos con fibromialgia. La mejoría de la calidad del sueño y del puntaje de la escala PGIC también aumentó a medida que lo hizo la dosis de pregabalina. Los resultados obtenidos ante el análisis de la relación entre la dosis y la respuesta permiten indicar los beneficios asociados con la optimización de la dosis de pregabalina en pacientes con dolor neuropático. La dosis de pregabalina administrada en la práctica clínica es definida por el profesional tratante y puede ser más baja en comparación con las recomendaciones de la FDA. Los resultados obtenidos en diferentes estudios retrospectivos permiten confirmar que la pregabalina es administrada en dosis insuficientes en pacientes con neuropatía diabética periférica, neuralgia posherpética o fibromialgia. Concretamente, el análisis de la información incluida en la Thomson Reuters MarketScan Database indicó que más del 85% de los pacientes con dolor neuropático asociado con dichas enfermedades recibe menos de 300 mg diarios de pregabalina. La dosis promedio hallada en dicha base de datos fue de 100 a 199 mg diarios de pregabalina en la mayoría de los pacientes, en tanto que solo el 18% de los sujetos recibieron 300 a 399 mg diarios de la droga. En el presente análisis, todos los pacientes alcanzaron la dosis final requerida de pregabalina el día 16 de tratamiento. En la práctica clínica, la titulación de la droga es lenta debido a cuestiones de tolerabilidad. Los eventos adversos asociados con la administración de pregabalina contribuyen con la decisión de los profesionales de utilizar dosis relativamente bajas. Tanto los mareos como la somnolencia fueron los eventos adversos informados con mayor frecuencia en los estudios analizados, en coincidencia con el perfil de tolerabilidad conocido de la droga. No obstante, los índices de prevalencia disminuyeron con el correr del tiempo. Esto coincide con lo hallado en otros estudios sobre la naturaleza transitoria de los eventos adversos de la pregabalina, y su aparición durante las primeras etapas del tratamiento. En el presente análisis, muchos eventos adversos se resolvieron durante el primer mes de tratamiento, aunque con diferencias según la enfermedad subyacente al dolor neuropático. El aumento ponderal asociado con el uso de pregabalina se vinculó con la dosis empleada. La aparición de aumento ponderal tuvo lugar luego de un período de tratamiento considerable, a diferencia de lo observado para otros eventos adversos cuya aparición se observó al inicio del tratamiento. Dicho hallazgo coincide con lo informado en otros estudios. El  enfoque ante este efecto adverso puede ser más simple si se considera que el aumento ponderal se estabiliza en la mayoría de los pacientes que reciben pregabalina, aunque es sabido que un leve aumento ponderal puede generar un nivel significativo de malestar. Desafortunadamente, en el presente análisis no se contó con información sobre el peso corporal inicial de los pacientes. No obstante, existen estudios en los cuales se halló que la mayoría de los pacientes tratados con pregabalina mantenían una variación dentro del 7% del peso observado al inicio del tratamiento. En general, el aumento ponderal clínicamente significativo tuvo lugar entre los 2 y 12 meses de iniciado el tratamiento. Es necesario evaluar el peso corporal en forma regular en pacientes que inician el tratamiento con pregabalina, así como favorecer un estilo de vida que incluye la realización de ejercicio físico y la dieta saludable. Más allá de cuestiones de tolerabilidad, existen otros factores que influyen sobre la dosificación de la pregabalina en caso de dolor neuropático, como la preferencia del paciente y la aplicación de esquemas complicados que incluyen más de una droga. Se recomienda aumentar la dosis en forma paulatina con el fin de mejorar la tolerabilidad y, en consecuencia, la eficacia del tratamiento. Entre las limitaciones del presente estudio, los autores mencionaron que los resultados se obtuvieron del análisis de ensayos clínicos sobre la monoterapia con pregabalina. No obstante, muchos pacientes combinan diferentes drogas para disminuir el dolor neuropático. En segundo lugar, el análisis solo incluyó la consideración de la disminución del dolor, el puntaje de la escala PGIC y la calidad del sueño. Sería de utilidad contar con estudios en los cuales se evalúen parámetros adicionales. Los participantes fueron, en su mayoría, de origen caucásico, lo cual limita la generalización de los resultados. No obstante, los estudios clínicos realizados en poblaciones asiáticas arrojaron resultados similares a los obtenidos en el presente análisis.

Conclusión
Existe una asociación entre la dosis de pregabalina administrada a pacientes con dolor neuropático y la respuesta obtenida en términos de alivio del dolor, estado clínico global y calidad del sueño. Los eventos adversos más frecuentes del tratamiento fueron los mareos y la somnolencia. Dichos cuadros en general son transitorios y aparecen según la dosis administrada. Puede observarse aumento ponderal ante el tratamiento con pregabalina, generalmente luego de 6 a 8 semanas de seguimiento, lo cual indica la importancia de evaluar el peso corporal en forma regular. Los resultados obtenidos indican la importancia de administrar una dosis terapéutica óptima de pregabalina a los pacientes con dolor neuropático.