COMPARACIÓN DE LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LAS TERAPIAS MODIFICADORAS DE LA ENFERMEDAD EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE EN RECAÍDA -REMISIÓN

Shandong, China: Durante el seguimiento de 2 años, todos los fármacos modificadores de la enfermedad superan al placebo en términos de la reducción de los índices de recaída. Sin embargo, alemtuzumab, ocrelizumab, natalizumab y fingolimod se asocian con índices más altos de respuesta y con índices más bajos de abandono del tratamiento, respecto de otros agentes.

Journal of Neurology 1-10, 2019

Autores:
Li H, Hu F, Zhang Y

Institución/es participante/s en la investigación:
Heze Municipal Hospital

Título original:
Comparative Efficacy and Acceptability of Disease.Modifying Therapies in Patients with Relapsing.Remitting Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Network Meta.analysis

Título en castellano:
Eficacia y Seguridad Comparadas de las Terapias Modificadoras de la Enfermedad en Pacientes con Esclerosis Múltiple en Recaída-Remisión: Revisión Sistemática y Metanálisis en Red

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.93 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina Farmacéutica  Neurología  Diagnóstico por Imágenes  Educación Médica  Epidemiología  Farmacología  Medicina Interna

Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes y, en muchos países, es la principal causa de incapacidad neurológica en adultos jóvenes. La EM se caracteriza por desmielinización de neuronas y pérdida axonal, secundarias a mecanismos autoinmunitarios e inflamatorios. La prevalencia estimada de EM es de 50 a 300 por cada 100 000 habitantes; el riesgo en mujeres es de alrededor del doble, respecto del de los varones. Hasta octubre de 2018, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos había aprobado 15 fármacos modificadores del curso de la enfermedad (FME): cinco preparados de interferón beta, dos preparados de acetato de glatiramer, natalizumab, alemtuzumab y daclizumab (anticuerpos monoclonales) y ocrelizumab (la primera terapia dirigida contra los linfocitos B), mitoxantrona y fingolimod, dimetil fumarato y teriflunomida (moléculas pequeñas para uso por vía oral). Con la introducción de los FME, actualmente se dispone de múltiples opciones de tratamiento para la EM, pero este se selecciona para cada paciente en particular (terapia personalizada), lo que representa un abordaje más eficaz y seguro. En febrero de 2018, el European Committee of Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) y la European Academy of Neurology (EAN) establecieron pautas específicas para el tratamiento de la EM; en abril del mismo año, la American Academy of Neurology (AAN) planteó recomendaciones para el uso de FME en adultos con EM. Se generaron 30 recomendaciones: 17 relacionadas con el inicio de FME, 10 para el cambio de tratamiento y 3 para la interrupción del uso de estos fármacos. Se dispone de pocos estudios de comparación directa de los distintos FME, y con la disponibilidad de numerosos agentes, la selección del tratamiento óptimo para cada paciente no suele ser una tarea sencilla. El objetivo de la presente revisión sistemática con metanálisis en red fue comparar la eficacia y la aceptabilidad de los diferentes FME, utilizados en pacientes con EM en recaída-remisión (EMRR), la forma de EM presente en el 80% al 90% de los casos en el momento del inicio de la enfermedad.

Métodos
Los artículos publicados hasta 2018 se identificaron mediante búsquedas en el Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Medline, Embase, ClinicalTrials.gov y la International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud. En los artículos se debían haber comparado distintos FME entre sí, o con placebo, en pacientes de cualquier edad y sexo, con EMRR, según los criterios de Poser o de McDonald. En la revisión sistemática y metanálisis no se incluyó al daclizumab, el cual fue retirado del mercado en marzo de 2018. El período de seguimiento se limitó a 24 meses. Se tuvieron en cuenta las características de los participantes, los métodos de las investigaciones, las intervenciones y la evolución clínica. El riesgo de sesgo se estableció con el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, para cada uno de los dominios (riesgo de sesgo bajo, alto o incierto). Los criterios principales de valoración fueron la eficacia del tratamiento, definida como índice de recaída, es decir el número de pacientes que presentó, al menos, una recaída, en el transcurso de 24 meses, y la aceptabilidad, establecida en función del número de participantes que interrumpió el tratamiento por efectos adversos, en el transcurso de 24 meses. Las recaídas fueron los episodios clínicos monofásicos con síntomas y hallazgos típicos objetivos de la EM, indicadores de eventos de desmielinización focal o multifocal inflamatoria en el sistema nervioso central, de aparición aguda o subaguda, y de 24 horas de duración como mínimo, con recuperación o sin ella, en ausencia de fiebre o infecciones. El número de pacientes con agravamiento de la discapacidad en el transcurso de 24 meses (aumento de 1.5 puntos como mínimo en la Expanded Disability Status Scale [EDSS] en los pacientes con registro basal de 0 punto, aumento de 1 punto o más en los pacientes con puntaje de 1.0 punto al inicio o aumento de 0.5 punto como mínimo en los enfermos con puntuación basal de por lo menos 5.5 puntos, de manera sostenida durante 3 o 6 meses) y el número de pacientes que presentaron efectos adversos fueron criterios secundarios de valoración. La calidad de los estudios (alta, intermedia, baja y muy baja) se determinó con el sistema GRADE. Para las variables dicotómicas se estimaron los risk ratios (RR), con intervalos de confianza del 95%. Se determinó la heterogeneidad clínica y metodológica para los estudios, mediante la comparación de las características de los participantes, las intervenciones y los diseños de los trabajos. La heterogeneidad estadística se determinó con chi al cuadrado (alfa = 0.1) y el estadístico I². El valor de p < 0.1 y el de I² superior al 50% indicaron heterogeneidad sustancial, en cuyo caso se evaluaron las posibles fuentes de heterogeneidad clínica y metodológica. Las comparaciones directas e indirectas se realizaron con metanálisis en red, con estimaciones globales del tamaño de los efectos (RR) e intervalos creíbles (ICr). La ubicación de los distintos tratamientos se determinó con en el área bajo la curva del ranking acumulado (surface under the cumulative ranking [SUCRA]). El sesgo de publicación se estimó con gráficos en embudo.

Resultados
Se evaluaron 23 estudios con 14 096 enfermos, realizados entre 1987 y 2018: 10 298 enfermos recibieron FME y 3798 fueron asignados a placebo. La mayoría de los trabajos se llevó a cabo en Europa y América del Norte; un estudio se realizó en Asia. Alrededor del 70% de la población era de sexo femenino (n = 9911), en tanto que la edad promedio de los pacientes fue de 18 a 55 años. El puntaje promedio en la EDSS estuvo entre 0 y 5.0; el 82.6% de los trabajos fue financiado por la industria farmacéutica. Para 12 FME se dispuso de, por lo menos, un estudio controlado con placebo. Los fármacos mitoxantrona, natalizumab, fingolimod, peginterferón beta-1a, dimetil fumarato, teriflunomida, interferón (IFN) beta-1a (Rebif®), IFN-beta-1a (Avonex®), acetato de glatiramer e IFN-beta-1b fueron significativamente superiores al placebo en el criterio principal de eficacia. El alemtuzumab y el ocrelizumab fueron superiores al IFN-beta-1a (Rebif®) y el IFN-beta-1b fue más eficaz que el IFN-beta-1a (Avonex®). En términos de la aceptabilidad, el IFN-beta-1b, el IFN-beta-1a (Rebif®), el peginterferón beta-1a, el dimetil fumarato y el acetato de glatiramer se toleraron menos que el placebo; el IFN-beta-1a (Rebif®) se toleró menos que el alemtuzumab. En términos de la incapacidad acumulada a los 3 meses, el natalizumab, el dimetil fumarato, el peginterferón beta-1a, el IFN-beta-1a (Rebif®), la teriflunomida en dosis de 14 mg y el fingolimod superaron al placebo, en tanto que el alemtuzumab y el ocrelizumab fueron mejores que el IFN-beta-1a (Rebif®). Para la incapacidad acumulada a los 6 meses, el peginterferón beta-1a, el IFN-beta-1a (Avonex®) y el fingolimod superaron al placebo, mientras que el alemtuzumab y el ocrelizumab fueron superiores al IFN-beta-1a (Rebif®); el IFN-beta-1b fue significativamente mejor que el IFN-beta-1a (Avonex®). Para las variables de seguridad, no se registraron diferencias significativas entre los FME y el placebo. En el metanálisis en red para los criterios principales de valoración, todos los FME fueron más eficaces que el placebo, con RR entre 0.47 (ICr 95%: 0.27 a 0.80) para la mitoxantrona y 0.87 (ICr 95%: 0.77 a 0.98) para el IFN-beta-1a (Avonex®). Para las otras comparaciones de fármacos, el alemtuzumab, el ocrelizumab y el natalizumab fueron más eficaces que otros agentes, con RR de 0.56 a 0.79, para fingolimod (RR entre 0.65 y 0.73) y para peginterferón beta-1a y dimetil fumarato (RR de 0.72 a 0.81). La teriflunomida, el acetato de glatiramer, el IFN-beta-1a (Rebif®), el IFN-beta-1b y el IFN-beta-1a (Avonex®) estuvieron entre los fármacos menos eficaces (RR entre 1.23 y 1.79). La mitoxantrona fue más eficaz que la teriflunomida (7 mg) y que el IFN-beta-1a (Avonex®), con RR de 0.54 a 0.56. La interrupción del tratamiento por efectos adversos se utilizó como indicador de la aceptabilidad. El acetato de glatiramer, el dimetil fumarato, el peginterferón beta-1a y el IFN-beta-1a (Rebif®) se toleraron menos que el placebo (RR entre 2.44 y 3.49). El fingolimod y el IFN-beta-1a (Avonex®) se asociaron con índices significativamente más bajos de interrupción del tratamiento, en comparación con el acetato de glatiramer, el dimetil fumarato, el peginterferón beta-1a y el IFN-beta-1a (Rebif®), con RR de 2.70 a 3.90. El IFN-beta-1a (Rebif®) fue peor que el alemtuzumab (RR de 2.67). El alemtuzumab, el ocrelizumab, el natalizumab y el fingolimod fueron los FME asociados con los índices más bajos de recaídas y de interrupción del tratamiento por efectos adversos. Para la mayoría de las comparaciones de los criterios principales de valoración, la calidad de la evidencia fue moderada o baja, según el sistema GRADE. Para la progresión sostenida de la incapacidad a los 3 meses, la mayoría de los FME fueron mejores que el placebo, con excepción de la teriflunomida (7 mg), el IFN-beta-1b (Avonex®), el acetato de glatiramer y el IFN-beta-1b. El alemtuzumab y el ocrelizumab fueron mejores que otros FME. El natalizumab fue mejor que el acetato de glatiramer y que el IFN-beta-1b. Ningún agente se asoció con más efectos adversos graves, en comparación con placebo.

Conclusión
En la actualidad se dispone de 13 FME aprobados para el tratamiento de la EMRR; sin embargo, la selección del tratamiento óptimo para cada paciente es complicada. En 2015, la Association of British Neurologists (ABN) sugirió que estos fármacos podrían clasificarse en dos grandes grupos: aquellos de eficacia moderada (reducción promedio del riesgo de recaídas del 30% al 50%), como el IFN-beta, el acetato de glatiramer, la teriflunomida, el dimetil fumarato y el fingolimod, y los fármacos de alta eficacia (reducción promedio del riesgo de recaídas de más del 50%), como el alemtuzumab y el natalizumab. Incluso así, la elección de la droga más eficaz y mejor tolerada en cada enfermo es complicada. Según los resultados del presente metanálisis en red, los FME podrían clasificarse en tres grandes grupos: fármacos de eficacia baja, como los IFN-beta, el acetato de glatiramer y la teriflunomida; agentes con eficacia moderada, como el fingolimod, el peginterferón beta-1a y el dimetil fumarato; y fármacos con eficacia elevada, como el alemtuzumab, el ocrelizumab y el natalizumab. Si bien la mitoxantrona ocupó un buen lugar en el análisis SUCRA, la información surgió de un estudio con pocos pacientes, de modo que los resultados deben interpretarse con precaución. En conclusión, si bien todos los FME fueron superiores al placebo en términos de la reducción del riesgo de recaídas en el transcurso de 2 años, el alemtuzumab, el ocrelizumab, el natalizumab y el fingolimod se acompañan de índices relativamente más altos de respuesta y de índices más bajos de abandono del tratamiento, respecto de otros FME.