EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE FINGOLIMOD

Ciudad de Buenos Aires, Argentina: Este estudio prospectivo, observacional y posterior a la comercialización evalúa la efectividad del fingolimod, en un entorno real, en Buenos Aires, Argentina. La efectividad y seguridad del fármaco en la práctica del mundo real fue coincidente con la información proporcionada por los ensayos clínicos de fase III.

Clinical Neuropharmacology 42(5):163-166, 2019

Autores:
Patrucco L, Cristiano E, Rojas JI

Institución/es participante/s en la investigación:
Hospital Italiano de Buenos Aires

Título original:
Real-World Effectiveness and Safety of Fingolimod in Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis: A Prospective Analysis in Buenos Aires, Argentina

Título en castellano:
Efectividad y Seguridad del Mundo Real del Fingolimod en Pacientes con Esclerosis Múltiple Recurrente Remitente: Análisis Prospectivo en Buenos Aires, Argentina

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.36 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Neurología  Diagnóstico por Imágenes

Introducción 
La esclerosis múltiple (EM) afecta, en su mayoría, a individuos entre los 18 y 35 años, y es la primera causa de discapacidad no traumática en varios países. La histopatología de la enfermedad se caracteriza por la presencia de placas inflamatorias en la sustancia blanca, acompañadas de daño axonal. Los pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR) después de 10 años con frecuencia evolucionan a una forma progresiva de la enfermedad. A los 25 años, los individuos pueden llegar a requerir una silla de ruedas para movilizarse. Este fue un estudio basado en la población y no refleja el curso individual de cada paciente, por lo que muchos de ellos (80%) se comportarán como una forma de EMRR, pero no tendrán el mismo pronóstico. Esta diferencia en el comportamiento individual requiere la búsqueda de marcadores confiables que permitan la identificación, al inicio de la enfermedad, de los individuos que van a tener un curso agresivo a corto plazo y, de esta forma, elegir la estrategia terapéutica más intensiva. La Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. y la European Medicines Agency (EMA) aprobaron el fingomilod como la terapia modificadora de la enfermedad (TRA) de primera línea en pacientes con EMRR. El fingolimod ha demostrado ser efectivo para reducir la tasa de recaídas y la progresión de la discapacidad en la EMRR. En dos estudios de fase III de 2 años, el fingolimod redujo las tasas de recaída en un 48% a 71%, en comparación con el placebo, y en un estudio de un año mostró una reducción en las tasas de recaída del 52% al 61%, en comparación con el interferón beta-1a. En Argentina, muchos pacientes han recibido fingolimod desde su aprobación en 2011; sin embargo, hay poca información sobre los perfiles de pacientes y los problemas de seguridad que tiene el fármaco en la práctica clínica del mundo real. El objetivo de este estudio prospectivo, observacional, posterior a la comercialización fue evaluar la efectividad y la seguridad del fingolimod en pacientes con EMRR que cambiaron a este medicamento debido al fracaso del tratamiento previo.   

Metodología
Los pacientes incluidos entre 2103 y 2018 pertenecían a la base de datos del Hospital Italiano de Buenos Aires. Los individuos tenían diagnóstico de EMRR y tratamiento con fingolimod debido al fracaso de la terapia inmunomoduladora previa (2 o más recaídas, 3 o más lesiones T2 o T1 GAD+ nuevas o agrandadas, aumento sostenido de 2 puntos o más en la Expanded Disability Status Scale [EDSS] o 100% o más en la Timed 25-Foot Walk [T25FW, caminata cronometrada de 25 metros] después de estar bajo tratamiento durante, al menos, 6 meses con el inmunomodulador anterior). Se realizaron evaluaciones clínicas trimestrales, resonancia magnética  (RM) cada 12 meses y electrocardiograma antes del inicio del fingolimod y 6 horas posteriores a la administración, y evaluación oftalmológica antes del inicio del estudio y a los 3 meses. El seguimiento se realizó durante, por al menos, 24 meses. Se describieron las variables demográficas y clínicas, así como los resultados de seguridad y efectividad, que incluyeron la proporción de pacientes libres de recaídas clínicas (definidas como la aparición de un nuevo síntoma neurológico de más de 24 horas de duración, en ausencia de intercurrencia clínica, seguido de un período de estabilidad o mejora clínica de, al menos, 30 días); aquellos libres de progresión de la discapacidad, determinada mediante evaluación clínica aplicando la escala EDSS; los sujetos libres de nuevas lesiones T2 o T1 realzadas con gadolinio en la RM anual, y de cualquier actividad de la enfermedad durante el seguimiento. Los recuentos sanguíneos completos y las pruebas de función hepática se realizaron cada 3 meses. Los eventos adversos (EA) se registraron durante la primera dosis y en las visitas clínicas de rutina, o cuando ocurrieron. Para el análisis estadístico, los datos continuos se expresaron con sus medias y desviaciones estándar (DE), y los datos categóricos mediante porcentajes.   

Resultados
Se incluyeron un total de 97 pacientes (68% mujeres; media de edad ± DE, 30 ± 10.5 años; duración media ± DE de la enfermedad, 6.5 ± 3.1 años; media ± DE de la EDSS, 3.5 ± 1; uso medio de fingolimod, 30 ± 10 meses [rango, 22-56 meses]). El 100% utilizó TRA con anterioridad, principalmente interferones (87%). El 14.4% interrumpió/retiró el fingolimod (10 individuos debido a la actividad de la enfermedad y 4 debido a tolerancia y por decisiones personales). Durante el seguimiento, el 82% de los pacientes estaba libre de recaídas clínicas, y el 85% estaba libre de progresión de la discapacidad; el 75% de los enfermos permaneció libre de lesiones T2 nuevas o recientemente agrandadas, y el 78% de los individuos estaba libre de lesiones realzadas con gadolinio. La proporción de pacientes libres de cualquier actividad de la enfermedad fue del 54%. La tasa de recaídas media anual ± DE en el año pre-fingolimod fue de 0.9 ± 0.62 frente a 0.27 ± 0.33 en el año posterior al uso de fingolimod (p < 0.001). El 37% de los pacientes presentó bradicardia (< 60 lpm) a las 6 horas; sin embargo, no hubo episodios en los que el sujeto requiriera intervención farmacológica y solo 3 casos necesitaron monitorización prolongada. Durante el seguimiento, el 46% de los sujetos informaron, al menos, un EA con el tratamiento, y la mayoría de estos fueron de gravedad leve. El EA más común informado fue la linfopenia, encontrada en el 41% de los pacientes.  

Discusión
El presente estudio describió el perfil de los pacientes que iniciaron fingolimod en la práctica del mundo real, así como los datos de efectividad y seguridad durante el seguimiento de 24 meses. Después de 2 años de seguimiento, el 82% de los pacientes estaba libre de recaídas clínicas y el 85% de progresión de la discapacidad. Con respecto a la seguridad, no se observaron nuevos EA significativos más allá de los informados durante los ensayos clínicos de fase III o en estudios observacionales de otras regiones. El EA más común fue la linfopenia, pero ningún paciente tuvo un recuento de linfocitos < 200 células/µl. La linfopenia periférica es una consecuencia bien conocida del mecanismo de acción del fingolimod. La proporción de pacientes sin actividad observada en la RM se triplicó, del 39% antes del tratamiento al 74% después del uso de fingolimod, lo que sugiere una alta eficacia de este fármaco. Los hallazgos también son coincidentes con otros estudios posteriores a la comercialización en los que se demostró, en 175 pacientes, que la proporción de enfermos sin recaídas mejoró significativamente (86.3% frente a 32.6%; p < 0.001), mientras que la proporción de individuos con actividad en la RM disminuyó (18.3% frente a 77.7%; p < 0.001). La tasa de EA en la cohorte fue similar a la encontrada en estudios poscomercialización y en el perfil de seguridad de los ensayos clínicos de fase III. Los EA más comúnmente informados fueron cefalea y fatiga, y aunque la frecuencia de linfopenia fue moderada, ningún paciente tenía < 200 células/µl, lo que habría llevado a los pacientes a suspender el tratamiento. La principal limitación del estudio fue que la información se obtuvo de un solo centro. Sin embargo, la forma prospectiva de recopilación de datos y el tiempo de seguimiento (al menos 24 meses) aumentan la certeza con respecto a la efectividad y los problemas de seguridad durante el seguimiento. Los datos del mundo real corroboran los beneficios del fingolimod observados en ensayos clínicos, principalmente en grandes grupos de pacientes no incluidos previamente en la evaluación.  

Conclusión
La efectividad del fingolimod en un entorno nuevo del mundo real fue coincidente con la información proporcionada por los ensayos clínicos de fase III.