DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE

Rochester, EE.UU.: En esta reseña se analizaron las manifestaciones clínicas, el diagnóstico, la estratificación del riesgo y el tratamiento del mieloma múltiple.

American Journal of Hematology 93(8):1091-1110, 2018

Autores:
Rajkumar SV

Institución/es participante/s en la investigación:
Mayo Clinic

Título original:
Multiple Myeloma: 2018 Update on Diagnosis, Risk-stratification, and Management

Título en castellano:
Mieloma Múltiple: Actualización de 2018 sobre Diagnóstico, Estratificación de Riesgo y Tratamiento

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.47 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Hematología  Oncología  Atención Primaria  Bioquímica  Diagnóstico por Imágenes  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología  Farmacología  Genética Humana  Geriatría  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
El mieloma múltiple (MM) representa el 1% de todos los cánceres y aproximadamente el 10% de todas las neoplasias hematológicas, con una incidencia cercana a 4 por 100 000 en los EE.UU. Es más frecuente en los hombres que en las mujeres y es 2 veces más común en las personas afroamericanas que en las de raza blanca. La mediana de edad de los pacientes al momento del diagnóstico es de 65 años. En esta reseña se analizaron las manifestaciones clínicas, el diagnóstico, la estratificación del riesgo y el tratamiento del MM.  

Manifestaciones clínicas
La causa principal de morbilidad es la enfermedad ósea. A diferencia de otras neoplasias malignas que producen metástasis en los huesos, las lesiones óseas osteolíticas del MM no muestran formación ósea nueva. Otras manifestaciones clínicas graves son la anemia, la hipercalcemia, la insuficiencia renal y el aumento del riesgo de infecciones. Aproximadamente, entre el 1% a 2% de los pacientes tienen enfermedad extramedular en el momento del diagnóstico inicial y un 8% la presentará luego en el curso de la enfermedad. Casi todos los pacientes con MM atraviesan una etapa premaligna asintomática, denominada gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS [monoclonal gammopathy of undetermined significance]), presente en más del 3% de la población mayor de 50 años, con una prevalencia de aproximadamente 2 veces superior en personas negras en comparación con blancas. La MGUS progresa a MM o a una neoplasia relacionada con una tasa del 1% por año. La MGUS es asintomática y más del 50% de las personas la presentan más de 10 años antes del diagnóstico clínico. En algunos pacientes, puede reconocerse clínicamente una etapa premaligna asintomática intermedia, pero más avanzada que la MGUS, denominada MM latente (SMM [smoldering multiple myeloma]), que progresa a MM a una tasa de aproximadamente 10% por año durante los primeros 5 años después del diagnóstico, 3% por año durante los próximos 5 años y 1.5% por año a partir de entonces. La tasa de progresión está influenciada por el tipo de enfermedad citogenética subyacente. Los pacientes con translocación t(4;14), deleción (17p) y ganancia (1q) tienen mayor riesgo de progresión de MGUS o SMM a MM.  

Diagnóstico
El diagnóstico de MM requiere la presencia de uno o más eventos definitorios de mieloma (EDM), además de la presencia de 10% o más de células plasmáticas clonales en el examen de la médula ósea o plasmacitoma confirmado por biopsia. Los EDM consisten en características establecidas, como hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesiones líticas en el hueso, y tres biomarcadores específicos: células plasmáticas clonales en la médula ósea del 60% o más, índice de cadenas livianas libres en suero (CLL) de 100 o más y más de una lesión focal en la resonancia magnética (RM). Cada uno de los biomarcadores nuevos se asocia con aproximadamente un 80% de riesgo de progresión a daño de órgano terminal sintomático en 2 estudios independientes o más. Los criterios actualizados representan un cambio de paradigma, ya que permiten el diagnóstico temprano y el inicio del tratamiento antes del daño del órgano terminal. Ante la presunción diagnóstica clínica de MM, se determina la presencia de proteínas M mediante la combinación de pruebas, como electroforesis de proteínas séricas (EPS), inmunofijación sérica y CLL en suero. Aproximadamente, el 2% de los pacientes con MM tiene enfermedad no secretora verdadera y, en estos casos, con los estudios anteriores no se detecta proteína M. Al momento del diagnóstico inicial, los estudios en la médula ósea deben comprender sondas de hibridización in situ fluorescente (FISH) diseñadas para detectar t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(6;14), t (14;20), trisomías y del(17p). El cariotipo convencional para detectar hipodiploidía y deleción 13 tiene valor, pero si se realizan estudios de FISH, el valor adicional en la estratificación del riesgo inicial es limitado. La medición de los enlaces cruzados de colágeno carboxiterminal (CTX) puede ser útil para evaluar el recambio óseo y determinar la adecuación de la terapia con bisfosfonatos. La extensión de la enfermedad ósea puede evaluarse con tomografía computarizada (TC) de cuerpo completo con dosis bajas o con imágenes por tomografía por emisión de positrones/TC. Las imágenes por RM son útiles en pacientes con presunción diagnóstica de SMM, para descartar lesiones focales de médula ósea que se pueden visualizar antes de que aparezca la verdadera enfermedad osteolítica, en la enfermedad extramedular, la presunción de compresión del cordón o cuando es necesario el detalle de la imagen de un área sintomática específica. La proteína M se considera medible si es de 1 g/dl o más en el suero o 200 mg/día o más en la orina. El control de los niveles de proteína M por EPS y CLL en suero es útil para evaluar la respuesta al tratamiento y se realiza mensualmente durante el tratamiento y cada 3 a 4 meses luego de finalizado este. La electroforesis de proteínas en orina se recomienda al menos una vez cada 3 a 6 meses para seguir las concentraciones de proteína M en orina y detectar otras complicaciones renales que pueden provocar albuminuria.  

Estratificación del riesgo
En los estudios de FISH de la médula ósea, aproximadamente el 40% de los MM se caracterizan por la presencia de trisomías en las células plasmáticas neoplásicas (MM trisómico), mientras que el resto tiene una translocación que involucra el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14q32. Los pacientes con del(17p), t(14;16), t(14;20) tienen MM de alto riesgo (15% de los casos), aquellos con t(4;14) y ganancia (1q) tienen riesgo intermedio (10%), mientras que se consideran de riesgo estándar (75%) aquellos con t(11;14) y t(6;14). Además de los factores citogenéticos de riesgo, otros dos marcadores se asociaron con biología agresiva de la enfermedad: el aumento de los niveles séricos de lactato deshidrogenasa y la presencia de células plasmáticas circulantes en los frotis periféricos de rutina (leucemia de células plasmáticas).  

Tratamiento
La supervivencia en el MM mejoró significativamente en los últimos 15 años. El impacto inicial sobre la supervivencia provino de la incorporación en el arsenal terapéutico de la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida. En los últimos 5 años, la Food and Drug Administration de los EE.UU. aprobó el carfilzomib, la pomalidomida, el panobinostat, el ixazomib, el elotuzumab y el daratumumab para el tratamiento del MM recidivante.   Tratamiento inicial en pacientes elegibles para trasplante autólogo de células madre El tratamiento estándar inicial en los pacientes con MM de diagnóstico reciente consiste en bortezomib, lenalidomida y dexametasona (BLD). Si la lenalidomida no está disponible para su uso como terapia inicial o ante la presencia de insuficiencia renal aguda, pueden utilizarse otros regímenes que contienen bortezomib, como bortezomib, talidomida y dexametasona (BTD) o bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (BCD) en lugar del régimen de BLD. En los estudios iniciales, la neuropatía periférica fue un efecto adverso grave de la terapia con bortezomib. Este trastorno puede aparecer de manera abrupta y ser significativamente doloroso y debilitante. Sin embargo, la neurotoxicidad por bortezomib puede disminuirse en forma considerable con la administración del fármaco una vez por semana en lugar de dos veces por semana y emplearse por la vía subcutánea en lugar de intravenosa. En pacientes de alto riesgo, el régimen con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (CLD) puede ser una alternativa al régimen de BLD. En pacientes de riesgo estándar e intermedio, elegibles para trasplante autólogo de células madre (TACM), el autor recomienda el régimen de BLD como terapia inicial durante 3 a 4 ciclos, seguidos por TACM y terapia de mantenimiento con lenalidomida. En pacientes que toleran el tratamiento y responden adecuadamente, una alternativa es el régimen de BLD durante 8 a 12 ciclos, seguido de terapia de mantenimiento con lenalidomida. En estos pacientes, las células madre deben recolectarse para la criopreservación después de los primeros 3 a 4 ciclos del régimen BLD y el TACM se considera en la primera recaída. En pacientes de alto riesgo, el investigador recomienda el régimen de CLD como terapia inicial durante 3 a 4 ciclos, seguidos por el TACM y, luego, terapia de mantenimiento con un régimen basado en un inhibidor del proteasoma. En pacientes que presentan insuficiencia renal aguda presuntamente secundaria a nefropatía por cadena livianas, el experto sugiere los regímenes de BCD o BTD como terapia inicial junto con plasmaféresis. La plasmaféresis se continúa diariamente hasta que los niveles séricos de CLL sean inferiores a 50 mg/dl y, luego, se repite según sea necesario hasta que la quimioterapia sea totalmente eficaz. En pacientes con leucemia de células plasmáticas o plasmacitomas extramedulares múltiples, el autor indica el régimen de bortezomib, dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida y etopósido (VDT-PACE) como terapia inicial, seguida de TACM y, luego, mantenimiento con un régimen basado en bortezomib. En la mayoría de los pacientes se prefiere el empleo de bortezomib por vía subcutánea una vez por semana, y la dexametasona en dosis de 40 mg una vez por semana (dosis bajas) para la terapia inicial, a menos que se requiera el control rápido de la enfermedad.   Tratamiento inicial en pacientes no elegibles para TACM Los pacientes con MM de diagnóstico reciente que no son candidatos para TACM, debido a la edad u otras comorbilidades, se tratan con BLD durante aproximadamente 8 a 12 ciclos, seguidos de lenalidomida o lenalidomida más dexametasona. En los pacientes de riesgo estándar, el autor prefiere el régimen de BLD como terapia inicial administrada durante aproximadamente 8 a 12 ciclos, seguidos de terapia de mantenimiento con lenalidomida. En pacientes ancianos débiles, recomienda lenalidomida y dexametasona (LD) como terapia inicial, administrada hasta la progresión. La administración de dexametasona comienza con 20 mg una vez por semana, para luego reducirse lo máximo posible después de los primeros 4 a 6 ciclos para interrumpirse seguramente después del primer año. En pacientes de riesgo intermedio y alto, el investigador recomienda BLD como terapia inicial durante aproximadamente 8 a 12 ciclos, seguidos –si es posible– por un esquema de mantenimiento de menor intensidad con bortezomib (una dosis cada 2 semanas).   Trasplante de células madre hematopoyéticas El TACM mejoró la mediana de la supervivencia en aproximadamente 12 meses. Este tratamiento debe considerarse en todos los pacientes elegibles. Sin embargo, en aquellos con riesgo estándar, que responden bien a la terapia, el TACM puede retrasarse hasta la primera recaída, siempre que las células madre se recolecten en fases iniciales en el curso de la enfermedad. El TACM en tándem no se recomienda fuera de los ensayos clínicos, excepto en pacientes jóvenes seleccionados con MM de alto riesgo. En la actualidad, el trasplante alogénico como terapia de primera línea debe considerarse para investigación. Después del TACM, se sugiere la terapia de mantenimiento con lenalidomida para pacientes de riesgo estándar, mientras que el mantenimiento con un régimen basado en bortezomib o un inhibidor del proteasoma alternativo es preferible para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio o alto. También, el autor recomienda lenalidomida o mantenimiento con un régimen de LD luego de 8 a 12 ciclos de terapia inicial entre los pacientes que no reciben TACM como parte de la terapia inicial.   Tratamiento del MM en recaída En casi todos los pacientes con MM eventualmente se observa recaída. La mediana de la supervivencia sin progresión y la supervivencia general en los pacientes con MM en recaída, refractario a lenalidomida y bortezomib, es reducida, del orden de los 5 y 9 meses, respectivamente. La mayoría de los pacientes en recaída requiere un régimen triple y su elección varía con cada recaída sucesiva. Las recaídas agresivas con plasmacitomas extramedulares o leucemia de células plasmáticas pueden requerir regímenes de quimioterapia combinada con antraciclina. En los pacientes que son elegibles para TACM, este debe considerarse como terapia de rescate en la primera recaída si no recibieron antes un trasplante o si tuvieron una remisión prolongada con el primer TACM. Si la recaída se produce más de 6 meses después de suspender la terapia y, cuando sea posible, se puede restablecer el régimen de tratamiento inicial que controló con eficacia el MM. En la primera recaída, para pacientes sin resistencia a la lenalidomida, la opción preferida por el autor es el régimen de daratumumab, lenalidomida y dexametasona (DLD). Las alternativas comprenden CLD, ixazomib, lenalidomida y dexametasona (ILD) y elotuzumab, lenalidomida y dexametasona (ELD). En la primera recaída, en los pacientes refractarios a la lenalidomida, el autor recomienda el régimen de daratumumab, pomalidomida, dexametasona y sus alternativas comprenden daratumumab, bortezomib y dexametasona, carfilzomib, pomalidomida y dexametasona y BCD. Los pacientes con recaída indolente o fragilidad pueden recibir regímenes por vía oral, como ILD o pomalidomida y dexametasona. En la segunda recaída y en las ulteriores, el autor prefiere el cambio a un régimen triple que contenga al menos dos fármacos nuevos a los que el paciente no sea refractario. Otras opciones a considerar en pacientes con recaídas múltiples y enfermedad refractaria a los regímenes convencionales, comprenden terapias basadas en bendamustina, el agregado de panobinostat a un régimen que contiene un inhibidor del proteasoma, regímenes cuádruples que incluyan daratumumab, regímenes de quimioterapia con múltiples drogas, trasplante alogénico en pacientes jóvenes de alto riesgo con un donante adecuado y venetoclax en pacientes con MM con t(11;14). En los pacientes con recaídas más agresivas y leucemia de células plasmáticas o plasmacitomas extramedulares, con frecuencia se requiere terapia con regímenes con múltiples fármacos que contengan antraciclina, como VDT-PACE. No se ha determinado la duración de la terapia en el MM en recaída y, en algunos regímenes que contienen inhibidores del proteasoma por vía parenteral, puede ser razonable suspender la terapia una vez que se ha alcanzado una meseta estable para minimizar los riesgos de toxicidad grave.   SMM Se recomienda la observación para la mayoría de los pacientes con SMM. Debe considerarse el tratamiento para el MM en el subgrupo con SMM y múltiples factores de riesgo alto, especialmente si hay un incremento progresivo en los niveles de proteína monoclonal.