EFECTOS DE LA TERAPIA DE MANTENIMIENTO CON AZACITIDINA EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Groningen, Países Bajos: En pacientes de edad avanzada con leucemia mieloide aguda de diagnóstico reciente, tratados con quimioterapia intensiva, la terapia de mantenimiento con azacitidina mejora la supervivencia libre de enfermedad.

Blood 133(13):1457-1464, 2019

Autores:
Huls G, Chitu DA, Löwenberg B

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Groningen

Título original:
Azacitidine Maintenance after Intensive Chemotherapy Improves DFS in Older AML Patients

Título en castellano:
La Terapia de Mantenimiento con Azacitidina luego de la Quimioterapia Intensiva Mejora la Supervivencia Libre de Enfermedad en Pacientes de Edad Avanzada con Leucemia Mieloide Aguda

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.63 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Hematología  Oncología  Anatomía Patológica  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Farmacología  Geriatría  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Trasplantes

Introducción
La leucemia mieloide aguda (LMA) aparece esencialmente en pacientes de edad avanzada; alrededor del 75% tiene 60 años o más en el momento del diagnóstico. La quimioterapia intensiva se asocia con índices de remisión completa del 40% a 55%, con una mediana de supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 6 a 2 meses. Sin embargo, la prevención de las recurrencias aún constituye un desafío clínico, ya que, por el momento, con excepción del trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (TAPH), no se dispone de estrategias de tratamiento con eficacia establecida para la prevención de las recidivas. Los agentes hipometilantes, como decitabina y azacitidina, constituyen una alternativa posible para el tratamiento de mantenimiento, luego de la quimioterapia intensiva, en pacientes con LMA. En sujetos de edad avanzada, estos fármacos se asocian con escasa toxicidad extramedular. El objetivo del presente análisis, realizado en el contexto del estudio HOVON97, fue determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento de mantenimiento con azacitidina en pacientes de edad avanzada con LMA, tratados con quimioterapia intensiva. En el HOVON97, un ensayo en fase III, se incluyeron pacientes de 60 años o más, con LMA o anemia refractaria con exceso de blastos, una forma de síndrome mielodisplásico. Los pacientes que presentaron remisión completa (RC) o remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi) después de 2 ciclos de quimioterapia intensiva, como mínimo, fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con azacitidina o a observación. Por lo tanto, el objetivo del presente análisis fue determinar la eficacia de la terapia de mantenimiento con azacitidina, respecto de la conducta expectante, en términos de la SLE (criterio principal de valoración) y la supervivencia general (SG; criterio secundario de valoración).

Pacientes y métodos
En el presente estudio del Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group (HOVON97), los pacientes con LMA y RC o RCi después de la administración de 2 ciclos de quimioterapia intensiva como mínimo, con la finalidad de inducir la remisión, fueron asignados aleatoriamente a observación (ningún tratamiento posterior) o a 12 ciclos de terapia con azacitidina en dosis de 50 mg/m² por vía subcutánea durante 5 días, cada 4 semanas, hasta la recurrencia, con un máximo de 12 ciclos. En la asignación a los grupos se tuvieron en cuenta el recuento de plaquetas (9/l, respecto de > 100 x 10⁹/l) en el momento de la aleatorización y el riesgo citogenético en el momento del diagnóstico (favorable/intermedio respecto de desfavorable). Los 118 pacientes se reunieron entre junio de 2009 y diciembre de 2016; 116 fueron aptos para el presente análisis. Los pacientes tenían LMA confirmada por citopatología, infiltración de la médula ósea con 20% de blastos como mínimo, edad de 60 años o más y 2 puntos o menos en la escala de estado general de la Organización Mundial de la Salud. Luego de la administración de 2 ciclos de quimioterapia de inducción debieron tener menos de 5% de blastos en médula ósea. Los pacientes con anemia refractaria con exceso de blastos debían tener 1.5 puntos o más en el International Prognostic Scoring System y menos de 5% de blastos en médula ósea, luego de la administración de 2 ciclos de quimioterapia de inducción. Fue requisito que los pacientes estuvieran, luego de la remisión, en RC o RCi y que tuvieran un recuento absoluto de neutrófilos de más de 0.5 x 10⁹/l y un recuento de plaquetas de más de 50 x 10⁹/l, luego de 2 ciclos de quimioterapia intensiva. El criterio principal de valoración (SLE) se comparó entre los grupos con modelos de regresión de Cox, con ajuste según los factores de confusión. La SG, la probabilidad de recurrencia, la mortalidad, la cantidad y la duración de las internaciones, la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas y los efectos adversos fueron criterios secundarios de valoración. Se estableció la RC en los pacientes con menos de 5% de blastos en médula ósea, ausencia de bastones de Auer y de indicios de leucemia extramedular y recuento de granulocitos y plaquetas en sangre periférica de 1.0 x 10⁹/l y 100 x 10⁹/l como mínimo, respectivamente. La RCi se definió con los mismos criterios, pero con neutropenia residual (< 1.0 x 10⁹/l) o trombocitopenia residual (< 100 x 10⁹/l). La recurrencia se estableció en los pacientes con recidiva de la leucemia, después de la RC o la RCi. Los análisis estadísticos se efectuaron en la población por intención de tratar; las diferencias en la SLE y la SG entre los grupos se determinaron con análisis de regresión de Cox o pruebas de orden logarítmico, con ajuste según el recuento de plaquetas en el momento de la aleatorización al tratamiento (< 100 en comparación con 100 o más alto) o sin él y el riesgo citogenético en el momento del diagnóstico. En el análisis de sensibilidad se determinó la influencia de la presencia o la ausencia de un perfil citogenético desfavorable, el recuento de plaquetas, la edad (por debajo o por encima de la mediana de 69 años), los ciclos hasta la RC o la RCi (1 respecto de 2) y el estado general del paciente (0 respecto de 1 punto o más). Se estimaron los hazard ratios (HR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%); los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados
El estudio se interrumpió antes del reclutamiento planificado de 126 pacientes. La mediana del seguimiento para los 116 pacientes evaluables fue de 41.4 meses. Sesenta y 56 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de observación y de terapia de mantenimiento con azacitidina, respectivamente. Cincuenta y cinco pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento, 46 sujetos recibieron 4 ciclos como mínimo y 35 fueron tratados con 12 ciclos. Los índices de finalización del protocolo asignado inicialmente fueron del 63% (n = 35 de 56) y 38% (23 de 60) en los grupos de azacitidina y de observación, respectivamente. En promedio, en el 90% de los ciclos de azacitidina se administró la dosis completa. El tratamiento de mantenimiento con azacitidina se asoció con la reducción de la necesidad de transfusiones, el número reducido de noches de internación y pocos efectos adversos y efectos adversos graves. La SLE a los 12 meses mejoró significativamente entre los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con azacitidina (64% en comparación con 42% en el grupo de observación; p = 0.04). A los 24 y los 36 meses, la SLE se estimó en 44% y 32%, respectivamente, en el grupo de azacitidina, y en 20% y 16%, en el mismo orden, en el grupo control. Los resultados del análisis de regresión de Cox, con ajuste según los factores de confusión (perfil citogenético desfavorable y recuento de plaquetas de 100 x 10⁹/l como mínimo, según protocolo), confirmaron la mejoría significativa de la SLE luego del tratamiento de mantenimiento con azacitidina (HR: 0.62; IC 95%: 0.41 a 0.95; p = 0.026). Mediante análisis de regresión de Cox de variables múltiples se analizaron los efectos de diversos factores y se observaron interacciones significativas entre el grupo de tratamiento y el recuento de plaquetas: los pacientes con recuento de plaquetas de 100 x 10⁹/l como mínimo en el momento de la inclusión (pero no aquellos con recuento por debajo de 100 x 10⁹/l) presentaron mejoras significativas de la SLE después del tratamiento con azacitidina. Asimismo, se comprobó una interacción significativa entre el grupo de terapia y la RC, no así la RCi. Sin embargo, los beneficios en la SLE no se reflejaron en mejoras en la SG (84% respecto de 70% a los 12 meses; p = 0.69). En los análisis de regresión de Cox se confirmó la falta de mejoría significativa en la SG en el contexto del tratamiento con azacitidina (HR: 0.91; IC 95%: 0.58 a 1.44; p = 0.69). Se comprobó un desequilibrio entre los grupos en la utilización de terapia de rescate, luego de la recurrencia. Treinta y dos pacientes del grupo control y 9 sujetos del grupo de azacitidina recibieron tratamiento de rescate después de la aparición de recidiva durante la permanencia en el protocolo. En total, 87 pacientes recidivaron, incluidos aquellos que tuvieron recurrencias después de la interrupción del protocolo. La SG fue significativamente mejor en los 86 pacientes con recidiva que recibieron terapia de rescate; sin embargo, este tratamiento ejerció efectos en los pacientes de ambos grupos con recurrencias (p = 0.005 en el grupo control y p = 0.03 en el grupo de azacitidina). El tratamiento con azacitidina no pareció inducir resistencia sobre el tratamiento de rescate. Se realizó TAPH después de la recaída en 11 pacientes del grupo control y en 4 sujetos del grupo de azicitidina; no se observaron diferencias significativas en la SG entre los grupos (82% y 63% a los 12 meses; HR: 0.76; IC 95%: 0.49 a 1.17; p = 0.209).

Conclusión
Los resultados del presente estudio prospectivo indicaron, por primera vez, que el tratamiento de mantenimiento con azacitidina, en pacientes de edad avanzada con LMA que reciben quimioterapia intensiva y que logran la RC o la RCi, se asocia con mejoras significativas de la SLE. Además, las variables de seguridad demostraron que la administración de azacitidina en dosis de 50 mg/m² durante 5 días, cada 28 días, por vía subcutánea, es un esquema eficaz y fácil de implementar. Los factores responsables de la falta de mejora de la SG, a pesar de la mejoría de la SLE, todavía no se conocen.