BORTEZOMIB, LENALIDOMIDA Y DEXAMETASONA, RESPECTO DE BORTEZOMIB, CICLOFOSFAMIDA Y DEXAMETASONA COMO TERAPIA DE PRIMERA LÍNEA EN EL MIELOMA MÚLTIPLE

Stockholm, Suecia: En el mieloma múltiple de diagnóstico reciente, las diferencias en la supervivencia libre de progresión a los 18 meses se observan de manera independiente de la administración posterior o no de tratamiento en dosis altas, pero son más pronunciadas en aquellos que no lo reciben posteriormente.

European Journal of Haematology 103(3):247-254, 2019

Autores:
Uttervall K, Borg Bruchfeld J, Nahi H

Institución/es participante/s en la investigación:
Karolinska Institutet

Título original:
Upfront Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone Compared to Bortezomib, Cyclophosphamide, and Dexamethasone in Multiple Myeloma

Título en castellano:
Tratamiento de Primera Línea con Bortezomib, Lenalidomida y Dexametasona, en Comparación con Bortezomib, Ciclofosfamida y Dexametasona, en el Mieloma Múltiple

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.71 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Hematología  Oncología  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Educación Médica  Farmacología  Geriatría  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Nefrología y Medio Interno  Trasplantes

Introducción
La supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple (MM) mejoró considerablemente luego de la introducción de las drogas inmunomoduladoras (talidomida, lenalidomida) y los inhibidores del proteasoma. La lenalidomida (R), un análogo de la talidomida, es altamente eficaz y se asocia con un perfil aceptable de seguridad. La ciclofosfamida es un tratamiento establecido en el MM que, a diferencia del melfalán (otro agente alquilante), no se asocia con toxicidad medular y puede utilizarse como terapia de inducción, antes del tratamiento con dosis altas (TDA) y del trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos (TAPH). La combinación de drogas inmunomoduladoras e inhibidores del proteasoma se asocia con mejoría de las variables de supervivencia; además, se han observado fuertes asociaciones entre la magnitud de la respuesta al tratamiento de primera línea, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia general (SG). La combinación de bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (BCD) se introdujo en Suecia en 2009 y desde ese momento ha sido un esquema terapéutico muy utilizado en pacientes con MM. En el estudio SWOG-S0777 del West Oncology Group, el tratamiento con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (BLD) se comparó con el uso de lenalidomida más dexametasona en pacientes con MM de diagnóstico reciente. El tratamiento con BLD mejoró los índices de respuesta, la magnitud de la respuesta, la SLP y la SG. Desde 2017, la terapia con BLD ha sido la modalidad de primera línea para el tratamiento de estos casos. En el presente estudio de población se analizaron pacientes consecutivos con diagnóstico de MM, asistidos en el Karolinska University Hospital, tratados con BLD o BCD como terapia de primera línea. Se tuvieron en cuenta los factores pronósticos conocidos en el momento del diagnóstico, los tratamientos administrados y la respuesta. El objetivo del estudio fue comparar ambas modalidades de terapia en pacientes con MM asistidos en la práctica diaria, a diferencia de los ensayos clínicos en los que se suelen incluir pacientes altamente seleccionados.

Pacientes y métodos
Fueron evaluados 681 pacientes con MM de diagnóstico reciente, tratados con BLD o BCD como terapia de primera línea, entre 2009 y 2018. Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, el tipo de MM, los niveles séricos y urinarios de proteína M y la concentración plasmática de lactato deshidrogenasa, calcio, hemoglobina, beta2-microglobulina, albúmina y creatinina. El índice de filtrado glomerular (IFG) se estimó con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease. La respuesta al tratamiento se estableció con los criterios del International Myeloma Working Group; los pacientes con respuesta completa y con respuesta casi completa se analizaron conjuntamente, al igual que aquellos sin respuesta y con respuesta mínima. Para 536 pacientes (el 79% de la cohorte) se dispuso de datos del International Staging System (ISS). El esquema de BCD, sin TDA, se indicó en ciclos cada 5 semanas: 1.3 mg/m² de bortezomib, los días 1, 8, 15 y 21; 1000 mg/m² de ciclofosfamida por vía intravenosa el primer día y 20 mg de dexametasona por día por vía oral los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 21 y 22; se administró una mediana de 6 ciclos (2 a 10). El esquema de BCD, con TDA, consistió en ciclos cada 3 semanas de 1.3 mg/m² de bortezomib, los días 1, 4, 8, y 11; ciclofosfamida en dosis de 1000 mg/m² por vía intravenosa en el día 1 y 20 mg de dexametasona por día por vía oral, los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, y 12. Se administró una mediana de 4 ciclos antes del TDA, con el objetivo de alcanzar, como mínimo, una respuesta muy buena parcial antes del TDA. El esquema de BLD, sin TDA, incluyó las mismas dosis de bortezomib y dexametasona que el esquema BCD, en el grupo sin TDA. La lenalidomida se indicó en dosis de 15 mg a 25 mg, con base en la función renal y la edad (en pacientes de más de 80 años se indicó en dosis de 15 mg), en los días 1 a 21; la mediana de ciclos administrados fue de 6. Posteriormente, los pacientes continuaron el tratamiento con dosis fijas de lenalidomida durante 2 años (mediana de 1.4 años). En el grupo de BLD con TDA, el bortezomib y la dexametasona se indicaron en la misma dosis que en el grupo de BCD con TDA, en tanto que la lenalidomida se indicó en dosis de 15 mg a 25 mg, según la edad y la función renal, los días 1 a 14. Se administró una mediana de 5 ciclos antes del TDA, con el objetivo de alcanzar una muy buena respuesta parcial, como mínimo, antes del TDA. Los pacientes asignados a TDA recibieron 2 g/m² de ciclofosfamida por vía intravenosa y filgrastim por vía subcutánea para la movilización de precursores hematopoyéticos, luego de la terapia de inducción; entre las semanas 2 y 4 se indicó tratamiento con 200 mg/m² de melfalán por vía intravenosa después de la recuperación de los precursores hematopoyéticos, seguido de TAPH. El objetivo fue recuperar 12, 10 y 5 millones de células CD34+/kg en pacientes de menos de 60 años, de 60 a 65 años y de más de 65 años, respectivamente. Las comparaciones se efectuaron entre los esquemas de BLD y BCD como terapia de primera línea, seguidos o no de TDA y TAPH. La SLP y la SG se calcularon con curvas de Kaplan-Meier y pruebas de orden logarítmico; las variables predictivas de la SLP y la SG se determinaron con modelos de regresión de Cox, con estimación de los hazard ratios (HR).

Resultados
Se analizaron 681 pacientes: 117 recibieron BLD (71 con TDA, 46 sin TDA), en tanto que 564 fueron tratados con BCD (351 con TDA y 213 sin TDA). La mediana del seguimiento para la totalidad de la cohorte fue de 27 meses (20 meses en el grupo de BLD [18 meses en la cohorte con TDA] y 30 meses en el grupo de BCD [36 meses en los sujetos que recibieron TDA]). Los pacientes que recibieron TDA fueron más jóvenes que los que no recibieron TDA, en ambos grupos (BLD y BCD). Se observó una diferencia significativa en la mediana de edad entre las poblaciones tratadas con BLD y BCD, en la totalidad de la cohorte y en el grupo de TDA. Los niveles séricos de calcio fueron significativamente menores en el grupo de BLD, respecto del grupo de BCD, en la totalidad de la cohorte y en el grupo de TDA. Se determinó la mejor respuesta (luego del TDA en los grupos correspondientes). Los índices de respuesta parcial fueron significativamente más altos en la totalidad de los sujetos tratados con BLD, respecto de los pacientes que recibieron BCD: 98% y 88%, respectivamente (p = 0.001); sin embargo, al considerar los subgrupos solo fue significativa en el grupo sin TDA (98% y 79% en el mismo orden; p < 0.001), pero no en los pacientes del grupo de TDA (98% respecto de 95%; diferencia no significativa). La SLP a los 18 meses fue significativamente más favorable en los sujetos tratados con BLD, respecto de los pacientes que recibieron BCD en la totalidad de la cohorte (88% y 63% en ese orden; p < 0.001), en el grupo sin TDA (82% y 32%, respectivamente; p < 0.001) y en el grupo con TDA (91% y 73%, respectivamente; p = 0.022). Al considerar únicamente a los pacientes en estadio I o II del ISS, la SLP fue significativamente más prolongada luego del tratamiento con BLD, en todos los casos (p < 0.001), los pacientes sin TDA (p < 0.001) y aquellos con TDA (p = 0.045; prueba del orden logarítmico en todos los casos). El análisis de variables múltiples reveló diferencias significativas en la concentración plasmática de lactato deshidrogenasa y en el ISS entre los grupos de BLD y BCD sin TDA (HR de 1.321 [IC 95%: 1.085 a 1.609; p = 0.006] y de 2.204 [IC 95%: 1.281 a 3.792; p = 0.004], respectivamente). A pesar de esto, luego del tratamiento con BLD, la SLP fue significativamente mejor (p = 0.008). Para los pacientes que recibieron TDA se registraron diferencias significativas en la edad, el ISS, los niveles de hemoglobina y el IFG entre los grupos de BLD y BCD (HR de 1.023 [IC 95%: 1.010 a 1.040, p = 0.002], 1.755 [IC 95%: 1.084 a 2.841, p = 0.022], 0.988 [IC 95%: 0.979 a 0.997, p = 0.010] y 1.010 [IC 95%: 1.002 a 1.015, p = 0.007], respectivamente). Aun así, la SLP fue significativamente mejor con BLD que con BCD (p < 0.001). La SG a los 18 meses también fue más favorable con BLD, respecto de BCD, en la totalidad de la cohorte (95% y 89%, p = 0.048); sin embargo, no se observaron diferencias importantes entre los grupos con TDA y sin él. El recuento promedio de células CD34+ fue de 11.2 millones por kg: 12.5, 10.1 y 7.4 millones/kg en promedio en los pacientes de menos de 60 años, de 60 a 65 años y de más de 65 años, respectivamente. El índice de éxito de la recuperación de la cantidad esperada de células CD34+ fue de 60%, 50% y 78% para cada categoría de edad, respectivamente. En el grupo de BLD, la frecuencia de segundos tumores primarios fue de 2.6% (3 [trombocitemia esencial, cáncer de próstata y glioblastoma] de 117), luego de una mediana de seguimiento de 20 meses.

Conclusión
A diferencia de los ensayos clínicos controlados, en los que se analizan pacientes altamente seleccionados, en el presente estudio se evaluó un número importante de sujetos con MM, asistidos en el ámbito de la práctica diaria. Se comprobaron mejoras significativas en la SLP entre los pacientes tratados con BLD, en comparación con aquellos que recibieron BCD, sobre todo en el subgrupo sin TDA posterior. En el grupo de TDA, las diferencias entre los grupos de BLD y BCD, aunque significativas, fueron de menor magnitud. En conclusión, el reemplazo de BCD por BLD como terapia de primera línea, en pacientes con MM aptos o no para TDA posterior, mejora la SLP; la administración de BLD también parece asociarse con ventajas en la SG. El tratamiento con BLD fue bien tolerado y no pareció asociarse con mayor riesgo de segundos tumores primarios. Por lo tanto, los investigadores recomiendan fuertemente el tratamiento de primera línea con BLD en sujetos con MM de diagnóstico reciente.