ESOMEPRAZOL MÁS REBAMIPIDA EN CICATRIZACIÓN DE LA ÚLCERA GÁSTRICA

La terapia combinada de vonoprazán más rebamipida no resultó superior a la de esomeprazol más rebamipida para la cicatrización de la úlcera gástrica posterior a la disección submucosa endoscópica.

Internal Medicine 58(2):159-166, 2019

Autores:
Ichida T, Ueyama S, Sakai Y

Institución/es participante/s en la investigación:
Tsuchiura Kyodo General Hospital

Título original:
Randomized Controlled Trial Comparing the Effects of Vonoprazan Plus Rebamipide and Esomeprazole Plus Rebamipide on Gastric Ulcer Healing Induced by Endoscopic Submucosal Dissection

Título en castellano:
Ensayo Controlado y Aleatorizado que Comparó los Efectos de Vonoprazán más Rebamipida y Esomeprazol más Rebamipida en la Cicatrización de la Úlcera Gástrica Inducida por la Disección Submucosa Endoscópica

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.59 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Gastroenterología  Cirugía  Epidemiología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Oncología

Introducción
La disección submucosa endoscópica (DSE) se utiliza en el tratamiento de las neoplasias intraepiteliales gástricas para inducir úlceras artificiales (UA). Según estudios previos, las úlceras gástricas posteriores a la DSE demoran 8 semanas en cicatrizar, independientemente del tamaño, la ubicación, el estado de la infección por Helicobacter pylori y el grado de atrofia gástrica. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son los fármacos utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento de las UA. No obstante, la eficacia de estos agentes depende del tamaño inicial de la úlcera. La combinación de un IBP y la rebamipida es más eficaz que un IBP solo para el tratamiento de las úlceras > 20 mm dentro de las 4 semanas posteriores a la DSE. Según informes previos, el esomeprazol causó inhibición más fuerte de la secreción de ácido gástrico que los IBP convencionales y es más eficaz para el tratamiento de las úlceras gástricas inducidas por DSE. El vonoprazán es un bloqueador del ácido competitivo de potasio (BAC-P) que, según informes previos, podría inhibir las secreciones de ácido gástrico de manera más eficaz que los IBP. Sin embargo, el proceso de cicatrización de UA inducido por este fármaco no ha sido estudiado en profundidad. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos del vonoprazán más la rebamipida, en comparación con el esomeprazol más la rebamipida, con respecto a la cicatrización de las UA inducidas por DSE.

Métodos
El presente estudio prospectivo, aleatorizado y controlado se realizó en Japón entre septiembre de 2015 y diciembre de 2017. Se incluyeron pacientes sometidos a DSE por neoplasias gástricas. Los participantes fueron aleatorizados a recibir 20 mg de fumarato de vonoprazán más 300 mg de rebamipida (grupo V) o 20 mg de esomeprazol más 300 mg de rebamipida (grupo E). Ambos grupos tomaron los fármacos en estudio por vía oral, durante 8 semanas, y comenzaron 7 días antes del procedimiento. El estado de infección por H. pylori se examinó por serología. La carga viral > 10 unidades internacionales (UI)/ml se definió positiva para la infección por H. pylori. Todos los pacientes recibieron terapia de erradicación para esta infección al finalizar el ensayo. La endoscopia en el tracto gastrointestinal superior se realizó a las 4 y 8 semanas después de la DSE. La úlcera se midió por endoscopia y se evaluó mediante la clasificación de Sakita y Miwa, un sistema de etapas de la úlcera gástrica. Los autores del presente estudio plantearon la hipótesis de que el vonoprazán sería tan eficaz como un IBP usado en combinación con rebamipida para el tratamiento de las úlceras inducidas por DSE. Dos endoscopistas utilizaron un endoscopio convencional de canal simple con una función de suministro de agua para realizar las DSE. El criterio principal de evaluación incluyó la tasa de cicatrización de la úlcera y la tasa de reducción de la úlcera gástrica a las 4 y 8 semanas después de la DSE. Además, se analizó la frecuencia de hemorragia a las 4 y 8 semanas después de la DSE. La hemorragia tardía se definió como la hemorragia clínicamente evidente que requirió endoscopia de emergencia o una transfusión de sangre, con disminución > 2 g/dl en la concentración de la hemoglobina sérica. Para realizar las comparaciones se utilizó la prueba de Fisher y la de la U de Mann-Whitney. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con la versión 10.0 del software JMP.

Resultados
Se incluyeron 84 pacientes  y 44 fueron asignados al grupo V, mientras que los otros 40 fueron asignados al grupo E. Dos pacientes, uno en cada grupo, fueron excluidos. Por lo tanto, se analizaron 43 pacientes en el grupo V y 39 en el grupo E. No se detectaron diferencias significativas entre los grupos. En la semana 4, las tasas de cicatrización de la úlcera en los grupos V y E fueron del 20.9% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 11.4% a 35.2%) y 15.4% (IC 95%: 7.25% a 29.7%), mientras que las de la semana 8 fueron del 90.7% (IC 95%: 78.4% a 96.3%) y 92.3% (IC 95%: 79.7% a 97.3%), respectivamente. Las tasas de reducción de las úlceras en los grupos V y E en la semana 4 fueron del 94.6% (IC 95%: 91.7% a 95.8%) y 93.8% (IC 95%: 92.1% a 97.2%), y las de la semana 8 fueron del 99.7% (95% IC: 99.2% a 100.2%) y 99.3% (IC 95%: 98.2% a 100.2%), en ese orden. Entre ambos grupos no se observaron diferencias significativas en las tasas de cicatrización y de reducción de la úlcera. La incidencia de complicaciones no fue significativamente diferente entre los dos grupos. No se registraron eventos adversos relacionados con los fármacos en estudio. Un paciente del grupo V (2.33%) y 4 sujetos del grupo E (10.2%) presentaron hemorragia tardía. En todos los casos, la hemostasia se logró por endoscopia, pero fue necesario realizar transfusiones de sangre. En ninguno de los grupos se produjeron perforaciones. Se detectó síndrome de Mallory-Weiss en un paciente del grupo E. Un sujeto del grupo V presentó infarto agudo de miocardio.

Discusión
Junto con la disección mucosa endoscópica (DME), la DSE es una de las técnicas más utilizadas. Si bien la DSE permite la resección en bloque de las lesiones más grandes que la EMR, tiene mayor incidencia de complicaciones relacionadas con el procedimiento, como perforación y sangrado. Además, las UA inducidas por DSE son más grandes que las causadas por DME. Se estima que la hemorragia tardía se produce en hasta el 5% de los pacientes tratados por endoscopia. Para prevenir esta complicación, se emplea la coagulación preventiva posterior a la DSE. La hemorragia por úlceras se considera una de las complicaciones más graves durante y después de la DSE. Es importante acelerar el proceso de cicatrización de la úlcera, ya que la hemorragia posterior a la DSE en general se produce dentro de las 2 semanas posteriores al procedimiento. Según un estudio previo, el pH intragástrico debe ser > 6 para permitir la agregación plaquetaria y evitar la desagregación. Los inhibidores de la secreción de ácido gástrico son indispensables para la cicatrización de la úlcera y la prevención de las hemorragias posteriores a la DSE. Según estudios previos, la terapia con IBP es superior al tratamiento con antagonistas de los receptores de histamina-2 (AR-H2) para la cicatrización de las UA. Los IBP se usan más frecuentemente para el tratamiento de las úlceras posteriores a la DSE que otros fármacos. El esomeprazol tiene mayor biodisponibilidad oral que el omeprazol, lo que contribuye a un mayor grado de supresión ácida. La menor variabilidad entre pacientes observada en el presente estudio probablemente esté relacionada con la única vía metabólica del fármaco. La mayoría de los IBP son metabolizados por CYP2C9 en el hígado. El esomeprazol parece depender menos de CYP2C19 que otros IBP; por lo tanto, funciona como inhibidor más fuerte de la secreción de ácido gástrico. Los agentes utilizados en el presente estudio, incluido el esomeprazol, se administran una semana antes del procedimiento para lograr la máxima supresión del ácido. Según un estudio previo, el esomeprazol más la rebamipida y el omeprazol más la rebamipida tendrían eficacia similar para el tratamiento de las úlceras inducidas por DSE, pero el primero sería más eficaz en la cicatrización de las úlceras grandes. En otros ensayos se indicó que el vonoprazán tendría ventajas farmacéuticas sobre los IBP, incluida una inhibición más rápida, fuerte y duradera de las secreciones de ácido gástrico. Esto se debe a que el vonoprazán es capaz de lograr la máxima supresión desde el primer día, mientras que los IBP requieren de 3 a 5 días para alcanzar la máxima supresión ácida. A diferencia de otros estudios, en el presente ensayo no hubo diferencias significativas en las tasas de cicatrización de UA entre los grupos V y E hasta las 8 semanas. Este resultado podría asociarse con el uso de terapia combinada. La edad, la infección por H. pylori, el tamaño y la ubicación de la úlcera son algunos de los factores que podrían prolongar la cicatrización, pero no parecen haber influido en el presente estudio. No se observaron diferencias significativas en la etapa de cicatrización a las 4 semanas del procedimiento. Este resultado también puede relacionarse con otros factores, como la presencia de bilis y el retraso en el vaciado gástrico. Los beneficios de la terapia combinada con fármacos antiulcerosos protectores de la mucosa, como rebamipida o polaprezinc, y los IBP aún se discuten. Si bien la hemorragia tardía se registró con menos frecuencia en el grupo V que en el grupo E, esta diferencia no fue significativa. Este resultado pudo relacionarse con la administración previa del agente y el uso de terapia combinada. Según los autores del presente estudio, en pacientes tratados con inhibidores de la secreción de ácido gástrico administrados previamente, el esomeprazol por vía oral más un agente antiulceroso protector de la mucosa podría ser suficiente para cicatrizar las úlceras y prevenir la hemorragia tardía.

Conclusión
La terapia combinada de vonoprazán más rebamipida no resultó superior a la combinación de esomeprazol más rebamipida para la cicatrización de la úlcera inducida por DSE y la prevención de la hemorragia tardía.