ANFOTERICINA B LIPOSOMAL: FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Münster, Alemania: La anfotericina B liposomal conserva las características de la anfotericina B, pero ofrece menor tasa de eventos adversos y de nefrotoxicidad, por lo que puede administrarse en dosis mayores. Los resultados en estudios clínicos controlados, prospectivos y aleatorizados en pacientes con candidemia, meningoencefalitis criptocócica y aspergilosis invasiva sugieren una buena efectividad del fármaco, en comparación con la anfotericina B convencional y con otros antifúngicos.

Clinical Infectious Diseases 68(Supl 4):260-274, 2019

Autores:
Groll AH, Rijnders BJA, Brüggemann RJM

Institución/es participante/s en la investigación:
University Children’s Hospital Muenster

Título original:
Clinical Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety and Efficacy of Liposomal Amphotericin B

Título en castellano:
Farmacocinética, Farmacodinamia, Seguridad y Efectividad Clínicas de la Anfotericina B Liposomal

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.92 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Infectología  Bioquímica  Hematología  Inmunología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Oncología

Introducción y objetivos 
Los antifúngicos poliénicos constituyen una opción principal para el tratamiento y para la profilaxis de enfermedades fúngicas invasivas. Poseen amplio espectro, farmacodinamia fungicida dependiente de la concentración, actividad dependiente de la dosis en muchos modelos con animales, y efectividad clínica bien documentada. La anfotericina B (AnB) ha sido, por décadas, la piedra angular del tratamiento de las infecciones fúngicas graves. Su efectividad terapéutica, sin embargo, se ve comprometida por la toxicidad renal y por las reacciones a la infusión intravenosa. El desarrollo de formulaciones menos tóxicas de AnB en la década de 1980 ha sido un avance importante para el tratamiento de las micosis graves. En este artículo, los autores revisan la farmacología clínica de la AnB liposomal (AnB-L). La revisión se enfoca en la farmacocinética, la farmacodinamia, la seguridad y la efectividad del compuesto, en relación con la AnB convencional.

Anfotericina liposomal
Farmacocinética clínica La AnB-L consiste en el agente activo (AnB) vehiculizado en pequeñas vesículas unilamelares de entre 60 nm y 80 nm, compuestas de fosfatidilcolina hidrogenada y de fosfatidilglicerol. Después de la inyección intravenosa (IV), el componente lipídico permanece intacto por un período prolongado, lo que permite que la AnB permanezca más tiempo en el compartimento sanguíneo central. A dosis iguales, la AnB-L presenta concentración plasmática máxima (C_máx) y área bajo la curva concentración/tiempo (ABC) mayores que la anfotericina convencional. La principal ruta de eliminación es la vía fecal, probablemente por excreción biliar. La AnB-L presenta altas concentraciones en hígado, bazo y pulmones, y menores en riñón (15%). Los estudios farmacocinéticos muestran un comportamiento tipo saturación, no lineal y relacionado con la dosis. El ABC y la C_máx alcanzan los valores máximos luego de la administración de 10 mg/kg/día. El fármaco presenta un perfil plasmático trifásico, con vida media plasmática prolongada. Menos del 10% de la AnB-L se excreta sin cambios. La depuración urinaria del fármaco no unido a proteínas se equipara con la tasa de filtración glomerular. Se cree que la baja exposición a AnB libre, debido a la presencia de los liposomas, tiene relación con la menor toxicidad. En los pacientes con oncología hematológica (tanto adultos como niños) se observó un modelo bicompartimental con gran variabilidad interindividual en la depuración, el volumen de distribución central y el periférico. Se identificaron como covariables que influirían en la depuración a la identificación de la infección y el trasplante de médula ósea.   Estudios farmacocinéticos realizados en pacientes críticos que recibieron dosis de AnB-L de 3.0 mg/kg/día, informaron una gran variabilidad en el comportamiento farmacocinético del compuesto, con una mediana para la vida media en plasma de 1.65 horas (rango: 1.25 a 5.22 horas) para la fase de distribución, y de 13.05 horas (rango 8.7 a 41.4 horas) para la fase de eliminación. Los factores que potencialmente pueden tener impacto sobre la farmacocinética de la AnB-L incluyen enfermedades concurrentes, presencia de inflamación, cambios en la composición del plasma, administración simultánea de soluciones parenterales y cambios en la composición corporal y en el contenido de agua. Los datos farmacocinéticos de la AnB-L en pacientes con insuficiencia renal y diálisis (hemodiálisis o diálisis peritoneal) son muy limitados. Según el fabricante, el ajuste de dosis no es necesario en el paciente con insuficiencia renal. En estudios de observación pequeños, los resultados sugieren que la diálisis no remueve la AnB-L. Tampoco está completamente claro si la disfunción hepática afecta la depuración de AnB-L. Se ha informado una elevación acumulativa de las concentraciones de AnB-L en casos de rechazo agudo de trasplante hepático, pero la relevancia clínica de estas observaciones no son concluyentes. En el caso de los pacientes sometidos a circulación extracorpórea hay que tener en cuenta que podría haber una adsorción de la AnB a la membrana de oxigenación.  Consideraciones farmacodinámicas En estudios de muerte microbiana en función del tiempo, la AnB-L muestra para con los hongos susceptibles una actividad fungicida dependiente de la concentración y un efecto posantifúngico prolongado, de hasta 12 horas. En estudios con animales neutropénicos y candidiasis diseminada o aspergilosis pulmonar, el cociente C_máx/concentración inhibitoria mínima (CIM) es el parámetro que muestra mejor correlación con los resultados. Estos datos sugieren que las dosis altas de AnB-L son las más eficaces y que es importante lograr concentraciones pico óptimas. Seguridad y tolerabilidad En los estudios preclínicos en animales normales e inmunodeprimidos, la AnB-L mostró menos nefrotoxicidad que la AnB convencional. Con la administración prolongada puede encontrarse un ligero aumento de las transaminasas. En un estudio en pacientes con micosis invasivas e intolerancia a la AnB convencional, el tratamiento con AnB-L produjo elevación de la creatinina plasmática en el 15% de los participantes; pero por otro lado, el 35% de estos pacientes, que presentaban creatinina elevada al inicio del estudio, mostraron normalización de sus valores al final del protocolo. Se observó hipopotasemia en el 18% de los pacientes y reacciones a la infusión IV en el 4%. El tratamiento debió ser interrumpido debido a eventos adversos en el 3% de los pacientes. Las reacciones más frecuentes a la infusión IV incluyen fiebre, escalofríos, dolor abdominal y rigidez. Los estudios comparativos entre AnB-L y AnB convencional comunicaron, en general, menor incidencia de efectos adversos en los pacientes con AnB-L. Se han informado otros eventos adversos raros, asociados con la infusión IV, como dolor torácico subesternal, disnea, hipoxia, dolor abdominal o de flanco, rubefacción y urticaria. Estos eventos asociados con la infusión IV, en general, revierten al suspender la infusión y al administrar difenhidramina. Se cree que el mecanismo de estos eventos es la activación de la cascada del complemento por parte de los liposomas, con la ulterior liberación de anafilotoxinas. En los pacientes pediátricos neutropénicos, los estudios comparativos mostraron menor tasa de eventos adversos en aquellos tratados con AnB-L, en comparación con los que recibena AnB convencional. Las dosis más altas se asociaron con mayor tasa de efectos adversos, especialmente hipopotasemia y vómitos. En general, la AnB-L fue bien tolerada por pacientes pediátricos inmunocomprometidos, con cáncer, con trasplante de médula ósea o críticamente enfermos. Los estudios en recién nacidos y en prematuros mostraron también un alto índice de seguridad del fármaco.9 Efectividad La efectividad antifúngica de la AnB-L ha sido demostrada en varios estudios de micosis invasiva, tanto en pacientes normales como inmunocomprometidos. La AnB-L fue más efectiva que la AnB convencional en candidiasis sistémica, meningitis criptocócica y aspergilosis pulmonar invasiva. En las últimas 2 décadas, la AnB-L en dosis de 5 mg/kg/día ha sido considerada el tratamiento de elección en la mucormicosis. También se ha comprobado su efectividad en la leishmaniasis pediátrica, y en las micosis sistémicas asociadas con el síndrome de inmunodeficencia adquirida (histoplasmosis diseminada, criptococosis). Algunos estudios analizaron la efectividad de la AnB-L en comparación con otros antifúngicos. Un estudio controlado de no inferioridad, aleatorizado, enmascarado y multicéntrico, comparó la efectividad de la micafungina frente a la AnB-L para el tratamiento de la candidiasis sistémica, en 531 pacientes. Ambos tratamientos mostraron similar efectividad. Otro estudio comparó la AnB-L y el voriconazol en pacientes inmunosuprimidos con aspergilosis invasiva. Los resultados fueron comparables. La dosis de 3 mg/kg/día de AnB-L fue la más adecuada, con baja incidencia de efectos adversos. En el caso de la leishmaniasis visceral (kala-azar), se informó que la AnB-L y la AnB convencional tuvieron una eficacia similar. En el caso de la meningoencefalitis criptocócica, el tratamiento con AnB-L (6 mg/kg/día) o con AnB-L (3 mg/kg/día) más flucitosina mostraron la máxima actividad antifúngica. Se ha investigado también la efectividad de la AnB-L asociada con otros antifúngicos, especialmente con caspofungina, como una opción para mejorar los resultados con la aspergilosis invasiva. En general, los pacientes con tratamiento combinado han mostrado resultados superiores que con la monoterapia. El uso de la AnB-L como tratamiento empírico en pacientes neutropénicos con fiebre persistente se ha estudiado, en comparación con AnB convencional, con voriconazol y con caspofungina. En todos los análisis, la AnB-L mostró similar efectividad con menor tasa de eventos adversos. El uso de profilaxis antifúngica en pacientes hematológicos en riesgo de micosis invasivas ha sido también estudiado para con la AnB-L, con resultados no concluyentes. El trasplante hepático se asocia con alto riesgo de enfermedades fúngicas invasivas. Estudios realizados en estos pacientes han mostrado que la profilaxis con AnB-L (1 mg/kg/día por 7 a 10 días) era bien tolerado y se asociaba con menor tasa de infección y mayor supervivencia. La administración de AnB-L en altas dosis semanales (10 mg/kg/semana) se considera una estrategia profiláctica segura para el paciente postrasplante hepático con alto riesgo de infección micótica. La administración de AnB-L en forma de aerosol es una opción atractiva para la prevención de infecciones fúngicas pulmonares, ya que ofrece una exposición sistémica mínima, con altas concentraciones en el tejido pulmonar. La administración de AnB-L aerosolizada es aún un recurso en investigación y los datos clínicos son limitados, pero se cree que podrá ser una alternativa atractiva para la prevención de la aspergilosis pulmonar en pacientes inmunosuprimidos.

Conclusiones
La AnB es el único antifúngico poliénico disponible para la prevención y el tratamiento de las micosis invasivas. La AnB posee una actividad antifúngica de amplio espectro y es fungicida. No se metaboliza en hígado, no presenta interacciones importantes con otros fármacos y se elimina lentamente, depositándose en todos los tejidos. La AnB-L conserva las características de la AnB, pero ofrece menor tasa de eventos adversos y de nefrotoxicidad, por lo que puede administrarse en dosis mayores. Los resultados en estudios clínicos controlados, prospectivos y aleatorizados en pacientes con candidemia, meningoencefalitis criptocócica y aspergilosis invasiva sugieren una buena efectividad del fármaco, en comparación con la AnB y con otros antifúngicos. Las dosis de anfotericina liposomal aprobadas para adultos y para niños mayores de un mes varían entre 1 mg/kg/día y 3 mg/kg/día para el tratamiento antifúngico empírico en pacientes neutropénicos febriles, y entre 3 mg/kg/día y 6 mg/kg/día para el tratamiento de micosis invasivas, administrada en un plazo no menor de 2 horas.