EFECTOS DE LA SECRETINA INTRAVENOSA SOBRE LA MOTILIDAD GÁSTRICA, LA SACIEDAD Y LOS SÍNTOMAS POSPRANDIALES

Rochester, EE.UU.: La secretina retrasó el vaciamiento gástrico en voluntarios sanos y en pacientes con dispepsia funcional, sin alterar la acomodación gástrica o la saciedad, y sin aumentar significativamente los síntomas posprandiales. El subgrupo de pacientes con vaciamiento gástrico rápido (20% de aquellos con dispepsia funcional) podrían ser candidatos para los tratamientos que estimulan los receptores de secretina.

American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 318(4):635-645, 2020

Autores:
Brandler J, Miller LJ, Camilleri M

Institución/es participante/s en la investigación:
Mayo Clinic

Título original:
Secretin Effects on Gastric functions, Hormones and Symptoms in Functional Dyspepsia and Health: Randomized Crossover Trial

Título en castellano:
Efectos de la Secretina sobre las Funciones Gástricas, las Hormonas y los Síntomas en la Dispepsia Funcional y la Salud: Ensayo Aleatorizado, Transversal

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.7 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Gastroenterología  Atención Primaria  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
Los síntomas de dispepsia funcional (DF) generalmente consisten en dolor o malestar abdominal después de comer, durante al menos 3 días por semana, y este trastorno genera morbilidad sustancial e impacto económico, con ausentismo laboral y disminución de la productividad. Se estima que afecta al 10% de la población estadounidense, y aproximadamente el 40% de los pacientes realiza una consulta médica. Los mecanismos fisiopatológicos de la DF son complejos, pero un hallazgo característico es la alteración en la acomodación gástrica (AG), ya que el fondo del estómago no se relaja adecuadamente en respuesta a la comida, lo que lleva a síntomas como plenitud posprandial y dolor. Aproximadamente el 20% de los pacientes con DF tienen un vaciamiento gástrico rápido. No se cuenta con fármacos aprobados para el tratamiento de la DF ni para incrementar la AG, y solo se encontró un beneficio clínico limitado con clonidina, sumatriptán, amitriptilina y buspirona, pero se probaron en ensayos clínicos con muestras relativamente pequeñas y se asociaron con efectos secundarios centrales o vasculares. Otro medicamento, la acotiamida, está aprobada en Japón, pero no en los Estados Unidos. La secretina es una hormona que estimula la secreción de bicarbonato pancreático de manera posprandial, producida principalmente por las células S enteroendocrinas en el duodeno, en respuesta a la llegada de contenido intraluminal ácido. En estudios con animales se encontró que aumenta la AG. Los datos existentes indican la posibilidad de que la inflamación duodenal podría dañar a las células S con una deficiencia relativa de secretina, lo que contribuiría a la fisiopatología de la DF, al alterar la respuesta de AG o contribuir a un vaciamiento gástrico rápido. El objetivo de los autores fue estudiar los efectos de la secretina intravenosa sobre la motilidad gástrica, la saciedad, los síntomas posprandiales y las hormonas gastrointestinales de interés, como el péptido inhibidor gástrico (GIP, por su sigla en inglés), el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1, por su sigla en inglés) y el polipéptido pancreático humano (PPH), en 2 ensayos aleatorizados, cruzados y controlados con placebo, en voluntarios sanos y pacientes con DF.  

Materiales y métodos
Se realizaron 2 ensayos cruzados, a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, en voluntarios sanos y pacientes con DF, según los criterios de Roma IV, en los 3 meses previos y comienzo más de 6 meses antes de la incorporación al estudio, sin lesiones estructurales para explicar los síntomas en la endoscopia y vaciamiento gástrico rápido o normal documentados mediante centellograma en los últimos 5 años. Los pacientes con DF (n = 10), por lo demás sanos, tenían entre 18 y 65 años. Se utilizó un diseño de ensayo cruzado para minimizar los factores de confusión residuales entre el tratamiento y el placebo, dada la fisiopatología heterogénea de la DF. Se recopilaron datos de laboratorio, de los estudios por imágenes y los síntomas. La preparación de la infusión de secretina intravenosa y el placebo (solución salina) fueron idénticos en apariencia y se administraron según el mismo protocolo. Los controles sanos se identificaron a partir de una base de datos de voluntarios que habían participado en ensayos previos dirigidos por el investigador principal. Los pacientes con DF se identificaron por la historia clínica electrónica de la Mayo Clinic. Tanto los controles sanos como los pacientes con DF completaron cuestionarios validados (Hospital Anxiety and Depression Score Inventory, Bowel Disease Questionnaire abreviado). Los pacientes con DF también documentaron la gravedad de la enfermedad al inicio mediante un cuestionario para tal fin. Se administró la dosis estándar de secretina 0.2 µg/kg durante 1 minuto. Si bien el péptido tiene una vida media de aproximadamente 2 a 4 min, se observó que desencadena respuestas agonistas en el páncreas exocrino durante minutos a horas. El estudio se realizó en 2 días separados, en los que los participantes se dividieron al azar para recibir secretina intravenosa o solución salina intravenosa como placebo. Hubo un período de reposo farmacológico de 1 a 4 semanas entre los días de tratamiento. La terapia intravenosa se administró inmediatamente antes de que el participante ingiriera 300 ml de suplemento nutricional (Ensure®), radiomarcado con 50 μCi de ¹¹¹In-DTPA. La AG se midió mediante una inyección de ^99mTc-pertecnetato y tomografía computarizada por emisión de fotón único no invasiva (SPECT). El vaciamiento gástrico se determinó mediante centellografía inmediatamente después de la ingestión de 300 ml de suplemento nutricional radiomarcado al inicio, y en intervalos de 5 min hasta 30 min después de la ingesta. El volumen gástrico en ayunas se midió antes de la ingesta de los 300 ml de suplemento nutricional radiomarcado y se calculó el volumen posprandial 15 min después de la ingesta. La saciedad se midió mediante el volumen para la plenitud (VPP) y el volumen máximo tolerado (VMT) luego de la ingesta de suplemento nutricional radiomarcado. Los síntomas posprandiales de plenitud, náuseas, distensión abdominal y dolor abdominal se determinaron en una escala analógica visual horizontal de 100 mm, 15 min antes de la ingesta de suplemento nutricional radiomarcado (basal), a los 30 min después de la ingesta y a los 30 min después de alcanzar el VMT. Se midieron los niveles plasmáticos de GLP-1, GIP y PPH en ayunas y posprandiales.  

Resultados
La edad y la distribución por sexos fue similar en los controles sanos y los pacientes con DF, con una mediana de edad de los voluntarios sanos de 45 años y de los pacientes con DF de 50.5 años. Los voluntarios sanos tuvieron un índice de masa corporal levemente inferior y los pacientes con DF tenían otras comorbilidades. Entre los individuos con DF, la duración de la enfermedad fue de 6 años y, con frecuencia, presentaban síntomas diarios. El 30% de los pacientes manifestaba DF subtipo de síndrome de malestar posprandial (SMP), y en los restantes la sintomatología se superpuso entre SMP y síndrome de dolor epigástrico (SDE); la plenitud posprandial fue un síntoma universal en el 100% de los casos, seguido de saciedad temprana y dolor epigástrico (70% cada uno), y ardor epigástrico (60%). Ningún paciente tenía antecedentes de infección por Helicobacter pylori. En comparación con el placebo, la secretina retrasó el vaciamiento gástrico a los 30 min, tanto en los voluntarios sanos (-11% [-16, -4]; p = 0.004) como en los pacientes con DF (-8% [-9]); p = 0.03). La saciedad (VPP y VMT), la AG así como los niveles plasmáticos de GLP-1, GIP y PPH no difirieron entre los grupos de tratamiento, tanto en los voluntarios sanos como en los pacientes con DF. En el análisis de covarianza ajustado por edad y sexo, la secretina no aumentó de manera constante los síntomas posprandiales, tanto en los voluntarios sanos como en los pacientes con DF. La secretina retardó el vaciamiento gástrico en los voluntarios sanos y en los sujetos con DF, sin alterar significativamente la AG, el VPP, el VMT o los niveles plasmáticos de las hormonas analizadas. Entre los voluntarios sanos, no hubo efectos de la secretina, en comparación con placebo, sobre las náuseas, la plenitud, la hinchazón o el dolor abdominal en las 3 evaluaciones; solo se encontró disminución del dolor abdominal 30 min después del VMT. Entre los pacientes con DF, no hubo diferencias significativas en los síntomas dispépticos con la secretina, en comparación con placebo. Los efectos adversos fueron similares con secretina y placebo, y todos se resolvieron dentro de las 24 a 48 horas.  

Discusión y conclusión
Comentan los autores que su estudio sobre los efectos de la secretina en las funciones motoras gástricas, la saciedad y los síntomas posprandiales no mostró ningún efecto sobre la AG en los voluntarios sanos o en los pacientes con DF. Sin embargo, la secretina retrasó constantemente el vaciamiento gástrico en ambos grupos, sin modificar la saciedad medida por el VPP o el VMT, y sin incrementar significativamente los síntomas de dispepsia en cada grupo de participantes. Dado que el 20% de los pacientes con DF evaluados en un centro de referencia demostró un vaciamiento gástrico rápido, los estimulantes de los receptores de secretina podrían constituir una opción de tratamiento futura para este subtipo de individuos con DF. Además, dado que la secretina es una hormona que demostró un perfil de seguridad similar al placebo en este estudio, un abordaje basado en secretina podría proporcionar un tratamiento interesante para los pacientes que buscan fármacos naturales para su enfermedad. Este estudio no confirmó el efecto de la secretina sobre los volúmenes gástricos en ayunas o la AG, como se había observado en las investigaciones previas con animales que indicaron una disminución dependiente de la dosis en la presión intragástrica en respuesta a la infusión de secretina. En conclusión, el presente ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en un solo centro demostró que la secretina retrasó el vaciamiento gástrico en voluntarios sanos y en pacientes con DF, sin alterar la AG o la saciedad, y sin aumentar significativamente los síntomas posprandiales. El subgrupo de pacientes con vaciamiento gástrico rápido (20% de aquellos con DF) podrían ser candidatos para los tratamientos que estimulan los receptores de secretina, como el sacubitril, que inhibe la neprilisina, una enzima que degrada la secretina. Deben realizarse más estudios para evaluar si la activación de los receptores de secretina puede proporcionar un mecanismo terapéutico natural y novedoso para los pacientes con DF y vaciamiento gástrico rápido.