RABEPRAZOL, LEVOFLOXACIN, CLARITROMICINA DE ACCIÓN PROLONGADA Y BISMUTO

Pathumthani, Tailandia: La administración una vez por día durante 14 días de rabeprazol, levofloxacina, claritromicina de acción prolongada y bismuto se asocia con índices altos de erradicación, de modo que los esquemas de triple terapia con un inhibidor de la bomba de protones, bismuto y claritromicina o levofloxacina serían altamente eficaces como esquemas adaptados para una única administración por día o como tratamiento empírico de primera línea, para la erradicación de la infección por Helicobacter pylori.

Helicobacter 24(5):1-5, 2019

Autores:
Vilaichone RK, Auttajaroon J, Mahachai V

Institución/es participante/s en la investigación:
Thammasat University Hospital

Título original:
Once-Daily Rabeprazole, Levofloxacin, Clarithromycin-MR, and Bismuth for Helicobacter Pylori Eradication: A Randomized Study of 7 or 14 Days (ONCE Study)

Título en castellano:
Rabeprazol, Levofloxacina, Claritromicina de Acción Prolongada y Bismuto Una Vez por Día para la Erradicación de Helicobacter pylori: Estudio Aleatorizado de 7 o 14 Días (Estudio ONCE)

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.61 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Gastroenterología  Medicina Interna  Anatomía Patológica  Atención Primaria  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Educación Médica  Epidemiología  Farmacología  Genética Humana  Infectología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica

Introducción
La prevalencia elevada de resistencia de Helicobacter pylori en muchas regiones complica el tratamiento de erradicación de esta bacteria; por otra parte, los esquemas complejos de tratamiento son difíciles de cumplir. El índice global de erradicación para el esquema tradicional con tres fármacos ha declinado considerablemente y ya no se lo considera la terapia de primera línea en la mayoría de los países. En muchas regiones, los esquemas de tres o cuatro drogas sobre la base de levofloxacina se han asociado con índices elevados de éxito; sin embargo, el incremento rápido en la resistencia a fluoroquinolonas también limita el uso de esta clase de fármacos en la actualidad. El éxito del tratamiento depende de varios factores, entre ellos la adhesión, la resistencia a los antibióticos, la dosis de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y la duración de la terapia. El objetivo del presente estudio piloto fue determinar la eficacia de un nuevo esquema de erradicación que consiste en la administración una vez por día de rabeprazol, levofloxacina, claritromicina de acción prolongada y bismuto durante 7 o 14 días.

Pacientes y métodos
Para el estudio se incluyeron pacientes de 18 a 70 años sometidos a esofagogastroduodenoscopia en el Thammasat University Hospital, Pathum Thani, Tailandia, por presentar síntomas de dispepsia; el reclutamiento se llevó a cabo entre marzo y noviembre de 2017. Se incluyeron pacientes con dispepsia no ulcerosa e infección activa por H. pylori. Durante la endoscopia se tomaron cuatro muestras (dos del antro gástrico y dos del cuerpo gástrico) para prueba rápida de la ureasa, cultivo de H. pylori, evaluación histológica y estudio genotípico de CYP2C19. Las pruebas de susceptibilidad en cultivos se realizaron con la prueba E (Epsilometer) o con la prueba molecular GenoType®HelicoDR. Los resultados del estudio genético permitieron clasificar a los enfermos en metabolizadores rápidos (MR), metabolizadores intermedios (MI) y metabolizadores lentos (ML). La infección por H. pylori se estableció en los pacientes con cultivo positivo, o dos pruebas positivas (prueba rápida de la ureasa e histología). Los participantes fueron aleatoriamente asignados a tratamiento durante 7 días o 14 días con tres comprimidos de rabeprazol de 20 mg antes del desayuno, un comprimido de levofloxacina de 750 mg, dos comprimidos de claritromicina de acción prolongada de 500 mg y un comprimido de 1048 mg de subsalicilato de bismuto, todos después del desayuno. A las cuatro semanas de completado el tratamiento se realizó prueba de la ¹³C-ureasa en aire espirado para determinar la erradicación de H. pylori; la prueba negativa definió la erradicación exitosa. Se efectuó recuento de la medicación; el consumo de más del 90% de los comprimidos definió la buena adhesión a la terapia. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos, según cuestionarios en los que se incluyeron efectos adversos específicos, como sabor amargo, náuseas, vómitos, palpitaciones, diarrea y exantemas. La aparición de síntomas nuevos y la exacerbación de los síntomas preexistentes se consideraron efectos adversos de la terapia. Los efectos adversos graves fueron aquellos que afectaron la calidad de vida de los enfermos. Las características demográficas y la frecuencia de efectos adversos se compararon con pruebas de chi al cuadrado, de Fisher o de la t de Student, según el caso. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados
Fueron aleatorizados 100 pacientes (40 hombres) de 54 años en promedio (18 a 70 años); 50 enfermos fueron tratados durante 7 días, y otros 50 durante 14 días. Los resultados en los análisis de la población con intención de tratamiento y en la población por protocolo fueron idénticos, ya que todos los enfermos completaron el estudio sin ningún abandono prematuro. Los índices de erradicación fueron del 94% (47 de 50, intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.87 a 1.01) en los enfermos tratados durante 14 días, y de 84% (42 de 50; IC 95%: 0.73 a 0.95) en los enfermos que recibieron tratamiento durante 7 días (OR: 0.34; IC 95%: 0.08 a 1.35; p = 0.06). Se analizó la susceptibilidad a antibióticos en 69 cepas (43 con la prueba E y 26, con estudio molecular); los índices de resistencia para claritromicina, fluoroquinolonas, claritromicina y fluoroquinolonas, y metronidazol fueron del 13%, 26%, 2.9% y 62.8%, respectivamente. El esquema administrado durante 14 días se asoció con índices de erradicación del 100%, en el caso de sensibilidad a claritromicina y levofloxacina (18 de 18). En presencia de cepas susceptibles a claritromicina (pero resistentes a levofloxacina), el índice de curación fue de 83% (5 de 16), en tanto que con el patrón inverso, el índice de éxito fue de 100% (5 de 5). El índice de curación con el esquema de 14 días, en el caso de resistencia a claritromicina y fluoroquinolonas, fue de 100%. En pacientes con cepas sensibles a fluoroquinolonas es posible alcanzar un índice de erradicación de 100%, de manera independiente de la resistencia a claritromicina. Se realizó estudio genotípico en 91 casos (47 pacientes tratados durante 7 días y 44 enfermos tratados durante 14 días). Los índices MR, MI y ML fueron de 57.1%, 39.6% y 3.3%, respectivamente. La prevalencia de genotipos de CYP2C19 fue similar en los dos grupos de pacientes. El esquema de 14 días se asoció con índice de erradicación de 96.3% en todos los pacientes con genotipo de MR. Los efectos adversos más frecuentes fueron las palpitaciones, los vómitos, el dolor abdominal, la diarrea, el decaimiento, las cefaleas, los mareos, el gusto amargo, y la coloración negra de las heces. No se registraron diferencias significativas entre los grupos en la frecuencia de efectos adversos. Ningún paciente presentó efectos adversos graves.

Discusión
Según la conferencia de Kioto, todos los pacientes con diagnóstico de infección por H. pylori deben ser sometidos a terapia de erradicación. Las guías de la Asociación de Naciones del Sureste Asiático (ASEAN) y las de los países occidentales no recomiendan el tratamiento estándar de primera línea con triple terapia con claritromicina en aquellas regiones con índices altos de resistencia. En el presente estudio, el índice de resistencia fue de 13%, pero en la mayoría de los países de la ASEAN, los índices de resistencia son más altos y, a menudo, los índices de erradicación con este esquema de triple terapia son inferiores al 70%. Las guías recientes también recomiendan el uso de fluoroquinolonas como terapia alternativa de primera línea en las regiones con índices bajos de resistencia. Diversos estudios mostraron que es necesario el tratamiento durante 14 días para que la triple terapia con fluoroquinolonas resulte exitosa (≥ 95%). En el estudio, el índice de erradicación con el esquema cuádruple con rabeprazol y levofloxacina fue de 100% en los pacientes con infecciones susceptibles. Se ha referido que el genotipo CYP2C19 influye en la erradicación de H. pylori, la cicatrización de las úlceras pépticas y la eficacia terapéutica de los esquemas de erradicación, especialmente cuando se utilizan IBP que son metabolizados por CYP2C19. En un estudio previo de Tailandia, el genotipo más común fue el de MR. El rabeprazol no ejerce efectos significativos sobre la mayoría de las isoenzimas del sistema citocromo P450, de modo que sería uno de los IBP preferidos en áreas con prevalencia alta de MR para los IBP. En el presente estudio, la prevalencia de los genotipos de CYP2C19 fue similar en los dos grupos. La complejidad de los tratamientos de erradicación se considera un factor importante asociado con reducción de la adhesión y de los índices de curación. Muchos esquemas de erradicación son complejos y, por lo tanto, complican el correcto cumplimiento de la terapia. Sin duda, la posibilidad de administrar el tratamiento una única vez por día representa una ventaja importante en este sentido. El esquema analizado en la presente ocasión incluye claritromicina de liberación sostenida, un preparado que no está disponible en muchas regiones. También incluyó dosis altas de rabeprazol, asociadas con una mediana de pH intragástrico de 4 o más alto durante alrededor de 20 horas por día. El bismuto se asocia con aumentos adicionales de la eficacia para las terapias de erradicación. Si bien se describe un nuevo esquema eficaz de terapia con cuatro agentes, en teoría también se definen dos esquemas altamente eficaces para administración durante 14 días, según la presencia o no de resistencia a claritromicina o levofloxacina; estos esquemas podrían ser particularmente útiles cuando se los administra durante 14 días. La prevalencia de resistencia a claritromicina y levofloxacina fue muy baja; la curación en estos enfermos podría obedecer al uso de bismuto. Estos esquemas deben ser optimizados en términos de la dosis; la disponibilidad de preparados de claritromicina de liberación sostenida es otro factor que debe ser tenido en cuenta. Por último, los resultados del presente estudio deben ser confirmados en investigaciones multicéntricas a gran escala.