NEUROPROTECCIÓN EN EL ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUÉMICO

Tijuana, México: La memantina es un antagonistas del receptor de NMDA con efecto neuroprotector en la enfermedad vascular cerebral y en la isquemia, lo que ha llevado a los expertos a proponer su utilización en el accidente cerebrovascular isquémico.

Frontiers in Neuroscience 17(1096372):1-10, 2023

Autores:
Pichardo-Rojas D, Pichardo-Rojas PS, Serrano-Medina A

Institución/es participante/s en la investigación:
Universidad Autónoma de Baja California

Título original:
Memantine as a Neuroprotective Agent in Ischemic Stroke: Preclinical and Clinical Analysis

Título en castellano:
Memantina como Agente Neuroprotector en el Accidente Cerebrovascular Isquémico: Estudios Clínicos y Preclínicos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.1 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Farmacología  Neurología  Neurocirugía

Introducción y objetivos 
El accidente cerebrovascular (ACV) se define como la instalación aguda de hallazgos neurológicos focales en un territorio vascular específico, debido a enfermedad cerebrovascular. Es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo. El ACV se clasifica en isquémico (62%), con hemorragia intracerebral (28%) y con hemorragia subaracnoidea (10%). La secuela más común de un ACV son los déficits neurológicos, y el 30% de los sobrevivientes queda con discapacidad permanente (hemiparesia, trastornos para la marcha, afasia, depresión). En las últimas décadas, la mortalidad del ACV ha descendido de manera homogénea (47.5% entre 2000 y 2015), y se considera que el avance de los tratamientos médicos es responsable de este descenso. La estrategia de elección para la reducción de la morbimortalidad es el tratamiento de reperfusión, mediante trombólisis o trombectomía; sin embargo, en la actualidad solo entre el 1% y el 3% de los pacientes con ACV recibe este tratamiento. En esta revisión se analiza la evidencia disponible sobre la efectividad y la seguridad de la memantina en el ACV isquémico.

Fisiopatogenia del ACV isquémico
La oclusión de un vaso cerebral puede ser de origen embólico o trombótico. El resultado en ambos casos es la hipoperfusión distal, con disfunción neuronal, seguida de lesión isquémica y de muerte celular. Las neuronas más proximales al vaso ocluido mueren más rápidamente; las neuronas más distales constituyen la “zona de penumbra” y tienen potencialidad de recuperación parcial o total. En el interior de la neurona, la isquemia causa inicialmente reducción en la concentración de ATP y disfunción de la enzima sodio-potasio ATPasa. Las neuronas se despolarizan y pierden su capacidad para transmitir potenciales de acción. Hay liberación de neurotransmisores, principalmente glutamato, y apertura de los canales para los receptores ionotrópicos de glutamato (AMPA y NMDA), lo que aumenta la lesión celular y la apoptosis por la entrada desregulada del calcio y de otros cationes. Esta vía excitotóxica es el principal mecanismo de muerte celular en los estadios iniciales del ACV. La isquemia aumenta también la producción de radicales libres, como las especies reactivas del oxígeno (ROS, por su sigla en inglés), que contribuyen a la respuesta neuroinflamatoria y a la necrosis celular, con riesgo especialmente para las neuronas en la zona de penumbra, que inicialmente sobreviven a través del flujo sanguíneo colateral. La respuesta proinflamatoria incluye la activación microglial, la liberación de citoquinas y la astrogliosis reactiva. Los fenómenos que llevan a la destrucción de las neuronas de la zona de penumbra son más pronunciados al tercer día posictal. La viabilidad de estas neuronas depende de la capacidad de angiogénesis y de reconexiones interneuronales.

Tratamiento del ACV isquémico
El control de los factores de riesgo (principalmente la hipertensión arterial y la fibrilación auricular) ha contribuido de manera sensible a la reducción de la morbimortalidad del ACV. Una vez ocurrido el ACV, la inhibición del daño neurológico ulterior es un objetivo primordial. Una estrategia atractiva es inhibir la cascada excitotóxica mediante el bloqueo del receptor de NMDA, pero si bien los estudios preclínicos con bloqueantes de NMDA mostraron neuroprotección, los ensayos clínicos con diversos fármacos no han arrojado los resultados esperados. Las diferencias farmacodinámicas entre los diferentes antagonistas de NMDA son parcialmente responsables de la heterogeneidad en la efectividad y en la tolerabilidad.

Características farmacológicas y uso clínico de la memantina
La memantina es una amina alifática, del grupo de los adamantanos, con acciones antagonistas sobre el receptor de NMDA. Su uso fue aprobado en 2003 para la enfermedad de Alzheimer, en la que la sobreactivación del receptor de NMDA se considera parcialmente responsable de los síntomas de la enfermedad. La memantina es un antagonista del receptor de NMDA hiperactivo e impide su activación por el glutamato. Los estudios clínicos indican que tiene excelente tolerabilidad, aunque las dosis altas pueden asociarse con neurotoxicidad. El fármaco y sus metabolitos son eliminados principalmente por el riñón. El efecto neuroprotector de la memantina en el contexto de la enfermedad vascular y de la isquemia ha llevado a los expertos a proponer su utilización en el ACV isquémico. Los estudios preclínicos han mostrado reducción del tamaño del infarto, aumento de la vascularización periisquémica, reducción de la lesión por reperfusión, inhibición de la apoptosis neuronal en la zona de penumbra, disminución del edema cerebral, disminución de los mediadores inflamatorios, estabilización de la barrera hematoencefálica y mayor recuperación funcional posisquémica. La precocidad de su administración se correlaciona con la magnitud del beneficio que produce. Otro aspecto destacable de la memantina en el ACV isquémico es su potencial para aumentar la síntesis endógena de factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF; brain derived neurotrophic factor), el factor de crecimiento nervioso (NGF; nerve growth factor) y el factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF; glial cell line-derived neurotrophic factor). Los estudios clínicos con memantina en pacientes con ACV isquémico son aún muy escasos. Los datos disponibles indican, sin embargo, un efecto beneficioso en las escalas funcionales de recuperación. La memantina parece mejorar la función neurológica y reducir el daño cerebral gracias a sus efectos neuroprotectores.

Conclusiones
El ACV es una de las principales causas de morbimortalidad y de discapacidad en todo el mundo. El principal mecanismo de muerte neuronal en el ACV isquémico es la excitotoxicidad. Los antagonistas de los receptores de NMDA, como la memantina, inhiben la excitotoxicidad y frenan la cascada de eventos deletéreos. La memantina ha demostrado sus efectos neuroprotectores en pacientes con demencias vasculares y con enfermedad de Alzheimer. Si bien existe aún escasa evidencia clínica sobre los efectos en el ACV isquémico, están en marcha estudios controlados.